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康方生物的主力產(chǎn)品AK104，是一種針對(duì)PD－1／CTLA－4雙靶點(diǎn)的雙特異性抗體，商業(yè)化權(quán)利由康方生物95％控股的康方藥業(yè)持有。

目前對(duì)于CTLA－4靶點(diǎn)的開發(fā)，主要在于CTLA－4單抗與PD－1單抗的聯(lián)合治療。BMS就針對(duì)自己旗下的兩款產(chǎn)品Vervoy和Opdivo，在食管癌、膀胱癌、胃癌、頭頸癌等多個(gè)不同癌種中布局了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。目前為止的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，聯(lián)合治療確實(shí)對(duì)PD－1單抗的治療效果起到了促進(jìn)作用，但是另一方面，患者的不良反應(yīng)發(fā)生率也發(fā)生了明顯上升。

康方生物研發(fā)的AK104可能會(huì)是更好的治療方案。AK104可以同時(shí)靶向PD－1和CTLA－4兩個(gè)靶點(diǎn)，起到與聯(lián)合治療同等的治療效果，目前的臨床試驗(yàn)結(jié)果也基本證實(shí)了這一點(diǎn)。

截至2020年2月26日，在AK104單藥治療選定實(shí)體瘤的研究隊(duì)列中，有7名受試者實(shí)現(xiàn)部分緩解（PR），16名受試者病情穩(wěn)定，ORR達(dá)到21．2％；在另一項(xiàng)AK104聯(lián)合mXELOX（奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案）治療胃癌和食道腺癌的研究中，16位受試者中的10位實(shí)現(xiàn)部分緩解（PR），客觀緩解率達(dá)62．5％。這些數(shù)據(jù)都表現(xiàn)出AK104在療效上的潛力。同時(shí)相比于聯(lián)合治療，單藥治療的安全性大為提升。在184名接受AK104治療的患者中，≥3級(jí)TRAE（與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率）只有13％，即使在最高劑量的450mg組，這一數(shù)據(jù)也只有18％。

目前康方生物已經(jīng)針對(duì)不同適應(yīng)癥在國(guó)內(nèi)開啟了多項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，2021年還會(huì)有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)繼續(xù)開展，其中包括一項(xiàng)在美國(guó)及澳大利亞開展的二／三線治療宮頸癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。康方生物預(yù)計(jì)會(huì)在2021年下半年在中國(guó)、美國(guó)、澳大利亞陸續(xù)遞交新藥上市申請(qǐng)。

AK105是康方生物自主研發(fā)的PD－1單抗藥物。相較于目前已經(jīng)上市的PD－1單抗，AK105進(jìn)行了一定程度的改造刪除了不必要的功能結(jié)構(gòu)域，使其能更專注于PD－1靶點(diǎn)的功能，因此可以被認(rèn)為是潛在同類最佳。

在早期臨床研究中，AK105就表現(xiàn)出了同類最佳的潛質(zhì)。在針對(duì)R／R cHL（復(fù)發(fā)性／難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，5例可評(píng)估的患者有3例完全緩解（CR）和2例部分緩解（PR）。

AK105與化療聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌，表現(xiàn)出了更加出色的療效。43名可評(píng)估的AK105聯(lián)合用藥組受試者有19名出現(xiàn)了部分緩解，ORR達(dá)到44．2％。而安慰劑聯(lián)合用藥組的ORR則只有18．2％。

AK105與安羅替尼聯(lián)合治療的方案，目前正在肝細(xì)胞癌（HCC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中進(jìn)行研究。在肝細(xì)胞癌研究中，28位可評(píng)估的受試者有6位受試者達(dá)到了部分緩解，ORR達(dá)到21．4％。

康方生物目前已經(jīng)與正大天晴成立了一家合資公司，以加快對(duì)AK105的開發(fā)工作。正大天晴將提供渠道，為康方生物的產(chǎn)品商業(yè)化路徑保駕護(hù)航。AK105與安羅替尼聯(lián)合治療預(yù)計(jì)將在2022年遞交NDA。

AK101是一款靶向IL－12／IL－23的單抗藥物，能同時(shí)抑制IL－12和IL23與受體之間的相互作用。同靶點(diǎn)藥物目前已經(jīng)有強(qiáng)生的喜達(dá)諾（烏斯奴單抗）獲批上市，用于治療斑塊型銀屑病和克羅恩病。AK101目前已經(jīng)完成了針對(duì)中重度斑塊狀銀屑病的Ⅱ期臨床研究，在研究中同時(shí)表現(xiàn)出了較好的安全性，雖然有廣泛的不良事件發(fā)生，但是沒有任何嚴(yán)重不良事件發(fā)生。最常見的不良事件是上呼吸道感染，而這可能與流感相關(guān)。

AK102是一款PCSK9單抗，可以降解而降低肝臟清除低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）的能力。目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)有安進(jìn)的瑞百安（依洛尤單抗）獲批上市，用于治療高膽固醇血癥，和動(dòng)脈粥狀硬化，以及降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。AK102在健康受試者中進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，AK102的耐受性良好，而且能明顯降低所有四個(gè)劑量組中健康受試者的血脂。

AK111是一款I(lǐng)L17單抗，同類產(chǎn)品已經(jīng)有諾華的可善挺（司庫奇尤單抗獲批上市）。AK111在新西蘭進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的安全性，于藥物相關(guān)的不良事件均較輕，而且無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。預(yù)計(jì)2020年將有Ⅰb期臨床試驗(yàn)在國(guó)內(nèi)開展。

除這些已經(jīng)處于臨床階段的管線之外，康方生物AK112（PD－1／VEGF）、AK109（VEGFR－2）、AK114（IL－1 beta）、AK119（CD73）、AK123（PD－1／CD73）等多款藥物管線即將展開臨床試驗(yàn)或已經(jīng)申請(qǐng)IND。

總的來看，康方生物在目前的管線布局由AK104和AK105兩條主力管線牽引，輔以AK101、AK102、AK111等產(chǎn)品進(jìn)行持續(xù)的臨床開發(fā)，后續(xù)還包括大量即將開展臨床試驗(yàn)或處于臨床前階段的產(chǎn)品。產(chǎn)品分布呈階梯狀排列，主次分明。多款產(chǎn)品同時(shí)推進(jìn)也有利于康方生物抵抗藥物研發(fā)失敗帶來的風(fēng)險(xiǎn)。

First in Class新藥的市場(chǎng)潛力大，但是相應(yīng)的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高；跟隨創(chuàng)新藥物的市場(chǎng)成熟度高，審批相對(duì)容易，但是由市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)壓力。因此康方生物在新藥靶點(diǎn)上選擇了多角度同時(shí)推進(jìn)，既有潛在的全球新藥AK104，也有在相對(duì)成熟的市場(chǎng)中選擇差異化競(jìng)爭(zhēng)的AK105，還包括多款可能成為同類最佳的AK101、AK102、AK111等產(chǎn)品。這樣分散投資有利于康方生物控制風(fēng)險(xiǎn)，也凸顯康方生物出眾的研發(fā)能力。