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BACKGROUND INTRODUCTION

在不同的外界因素影響下，血管平滑肌（vascular smooth muscle cell，VSMCs）具有不同的細胞表型，具有極強的可塑性。正常血管中膜中的VSMCs是一種高分化的細胞，主要起維持血管形態以及收縮血管的作用，具有低增殖、低遷移、低蛋白分泌的特征；當血管病變時VSMCs可以去分化成為未分化的細胞，細胞收縮性能下降，表現高增殖、高遷移、高蛋白分泌等特征。有研究發現，組蛋白去乙酰化酶9（histone deacetylase 9，HDAC9）基因座的人類序列變異與諸如大血管缺血性中風、心肌梗塞、顱內動脈瘤和主動脈鈣化等血管疾病相關，這表明HDAC9與心血管疾病有著密切的關系。

2018年，哈佛醫學院Christian L． Lino Cardenas等人，在《Nature Communications》雜志（IF2017＝12．353，綜合性期刊1區）發表了題為“An HDAC9－MALAT1－BRG1 complex mediates smooth muscle dysfunction in thoracic aortic Aneurysm”的文章。

所用到的主要方法

METHODS

1．RNA敲低實驗

2．劃痕實驗

3．微陣列

4．免疫印跡

5．RT－PCR

6．免疫沉淀（Co－IP）：以抗體和抗原之間的專一性作用為基礎，用于研究蛋白質間相互作用的經典方法，是確定兩種蛋白質在完整細胞內生理性相互作用的有效方法。

7．酶譜法（Zymography）：基于SDS－PAGE電泳和反相凝膠染色的蛋白酶檢測方法，本文用于檢測MMP－2、MMP－9活性。

8．熒光原位雜交技術（Fluorescence in situ hybridization， FISH）：如果被檢測的染色體或DNA纖維切片上的靶DNA與所用的核酸探針是同源互補的，二者經變性－退火－復性，即可形成靶DNA與核酸探針的雜交體。

9．染色質免疫共沉淀（ChIP）：在保持組蛋白和DNA聯合的同時，通過運用對應于一個特定組蛋白標記的生物抗體，染色質被切成很小的片斷，并沉淀下來。

10．CLIP－seq （crosslinking－immunprecipitation and high－throughput sequencing）：紫外交聯免疫沉淀結合高通量測序，可以高通量研究RNA結合蛋白在體內與眾多RNA靶標的結合模式，并揭示其在一些重要生物學過程中的功能，是一項在全基因組水平揭示RNA分子與RNA結合蛋白相互作用的新技術。

ABSTRACT

胸主動脈瘤（TAA）與影響TGF－β信號傳導途徑成員的突變，或者影響血管平滑肌細胞（VSMC）肌動蛋白細胞骨架成分及調節因子的突變有關。雖然這兩種不同突變在臨床上都表現出相似的表型，但其潛在的共同發病機制仍然時不清楚的。本文研究發現：影響TGF－β信號傳導和VSMC細胞骨架的突變都會導致形成三元復合物，這個三元復合物包括組蛋白去乙酰化酶HDAC9、染色質重塑酶BRG1和長非編碼RNA MALAT1。這種HDAC9－MALAT1－BRG1復合物會結合到染色質上，并抑制收縮蛋白基因表達，同時引起組蛋白H3－賴氨酸27三甲基化修飾增加。而Malat1或Hdac9的破壞則會恢復收縮蛋白表達，改善主動脈壁結構，并抑制實驗性動脈瘤的生長。 因此，本研究證實：在兩種不同形式胸主動脈瘤（TAA）中，血管平滑肌細胞（VSMC）功能障礙有著共同的表觀遺傳通路，這對其他已知的HDAC9相關的血管疾病也具有潛在的治療意義。