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一個(gè)不變的歷史規(guī)律是，新的競爭關(guān)系必然帶來新的爭斗規(guī)則。國內(nèi)外藥物上市時(shí)間差迅速縮小，給國內(nèi)藥企帶來挑戰(zhàn)是方方面面的。

例如在HER-2 ADC領(lǐng)域，國產(chǎn)藥物就面臨兩難的局面。

當(dāng)前，雖然DS-8201已經(jīng)上市，但在國內(nèi)的臨床指南中T-DM1推薦級(jí)別高于DS-8201。在這一背景下，志向遠(yuǎn)大的國產(chǎn)HER-2 ADC如何開展頭對頭臨床，無疑犯了難。

選擇和T-DM1做頭對頭臨床試驗(yàn)，所花費(fèi)的成本更低、成功率也更高。但倘若國內(nèi)乳腺癌臨床治療指南中DS-8201正式取代T-DM1成為“標(biāo)準(zhǔn)療法”，這一臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可能不被監(jiān)管所認(rèn)可。

選擇和DS-8201頭對頭，風(fēng)險(xiǎn)更大不說，即便臨床成功還面臨一個(gè)額外難題：價(jià)格極高的DS-8201，會(huì)在什么時(shí)候成為CSCO指南優(yōu)先推薦的標(biāo)準(zhǔn)療法？

總而言之，不論哪種選擇都有風(fēng)險(xiǎn)。

事實(shí)上，這樣的兩難選擇，并非只有國內(nèi)HER-2 ADC需要面對。

在新療法新藥層出不窮，疾病臨治療床指南不斷更新的背景下，不少藥物都將面臨著相同的臨床考驗(yàn)。

/ 01 / 遲來的頭對頭臨床試驗(yàn)

如何證明一款藥物的價(jià)值？或許，沒有比頭對頭臨床試驗(yàn)更為直觀的方法了。

在內(nèi)卷的HER-2 ADC領(lǐng)域，有一些國內(nèi)藥企開始行動(dòng)起來，去挑戰(zhàn)二代HER-2 ADC領(lǐng)域曾經(jīng)的王者T-DM1。

3月6日，復(fù)星醫(yī)藥在clinicaltrials上登記了一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)，比較兩款HER-2 ADC藥物FS-1502與T-DM1，在HER-2陽性晚期乳腺癌患者中的效果和安全性。

緊隨復(fù)星醫(yī)藥之后的挑戰(zhàn)者是科倫博泰。

近日，科倫博泰開展了一項(xiàng)HER-2 ADC藥物A166，二線治療HER-2陽性不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的三期臨床試驗(yàn)。在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，對照組同樣選擇了T-DM1。

倘若在幾年前，這樣的臨床試驗(yàn)無疑會(huì)讓投資者對于國內(nèi)HER-2 ADC信心大漲。但今時(shí)今日，這樣的臨床試驗(yàn)，很難再刺激到投資者的神經(jīng)。

原因在于，HER-2 ADC時(shí)代已經(jīng)變了。

在頭對頭臨床試驗(yàn)中，DS-8201效果完虐T-DM1。在2022版的NCCN乳腺癌指南，對于HER-2陽性乳腺癌的晚期治療，DS-8201的已經(jīng)取代了T-DM1成為一級(jí)推薦藥物。

這也意味著，國產(chǎn)HER-2 ADC若想推開美國市場的大門，必須與現(xiàn)在的標(biāo)準(zhǔn)療法也就是DS-8201進(jìn)行頭對頭臨床試驗(yàn)，而不是T-DM1。

雖然，在國內(nèi)2023年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌臨床治療指南中，HER-2陽性晚期乳腺癌的Ⅰ級(jí)推薦藥物仍然是吡咯替尼和T-DM1，但這項(xiàng)頭對頭臨床試驗(yàn)在國內(nèi)的意義也仍然有限。

一方面，國內(nèi)HER2 ADC玩家眾多，在這項(xiàng)頭對頭臨床試驗(yàn)完成之后，國內(nèi)HER2 ADC仍然要面對內(nèi)卷的競爭格局。

另一方面，DS-8201已在國內(nèi)獲批上市HER2陽性乳腺癌的二、三線治療。一旦DS-8201進(jìn)入國內(nèi)乳腺癌臨床治療指南的一級(jí)推薦，可能出現(xiàn)臨床試驗(yàn)結(jié)果不被監(jiān)管認(rèn)可的情況。

即便如此，國內(nèi)玩家還是義無反顧的選擇與T-DM1開展頭對頭臨床試驗(yàn)，顯然它們有著自己的思量。

/ 02 / 國產(chǎn)HER-2 ADC的艱難抉擇

對于希望在國內(nèi)市場大展拳腳的HER-2ADC來說，選擇頭對頭對象是一個(gè)難題。

眾所周知，DS-8201是HER2 ADC領(lǐng)域的最強(qiáng)王者，與其進(jìn)行頭對頭臨床試驗(yàn)最有說服力。

但問題在于，DS-8201雖然如日中天，但在國內(nèi)什么時(shí)候能夠被調(diào)入CSCO指南的一級(jí)推薦成為標(biāo)準(zhǔn)療法，還是個(gè)未知數(shù)。

CSCO指南的制定需要兼顧地區(qū)發(fā)展差異、藥物和診療手段的可及性。證據(jù)級(jí)別高、可及性好的方案，才會(huì)被作為一級(jí)推薦。

拿T-DM1來說，雖然早在2020年初獲批上市，但直到兩年后，T-DM1才降價(jià)被納入醫(yī)保，隨著藥物可及性提高，T-DM1在2023年被調(diào)入CSCO指南治療HER2陽性晚期乳腺癌的一級(jí)推薦。

反觀DS-8201，雖然其療效確證，但高昂的價(jià)格決定了其可及性并不高。當(dāng)下DS-8201價(jià)格昂貴。6月9日，DS-8201 在內(nèi)地掛網(wǎng)定價(jià)為9432元/100 mg。以此計(jì)算，55 kg患者年治療費(fèi)用高達(dá)50萬元。

從這個(gè)角度來看，DS-8201何時(shí)能被納入國內(nèi)乳腺癌臨床指南一級(jí)推薦，尚且不可知。

而在監(jiān)管機(jī)構(gòu)雖然要求新藥要與標(biāo)準(zhǔn)療法進(jìn)行頭對頭試驗(yàn)，但如何定義標(biāo)準(zhǔn)療法，尚沒有全球統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

通常情況，是指已經(jīng)獲得當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)部門的批準(zhǔn)，并被現(xiàn)行指南和臨床實(shí)踐接受的治療方案。

這也意味著，當(dāng)下A166只需要頭對頭勝過T-DM1，便可獲得不小的想象空間。

更何況，和DS-8201頭對頭臨床試驗(yàn)，絕對是個(gè)耗財(cái)耗力的大工程。

正如上文所說，DS-8201年用藥費(fèi)用達(dá)到50萬元。在第一三共開展的名為DESTINY-Breast03的臨床試驗(yàn)中，使用DS-8201患者的總生存期超兩年。這意味著，為一個(gè)患者購買對照藥物上就要花去一百多萬。

根據(jù)三期臨床試驗(yàn)納入的患者體量來看，國內(nèi)至少要在這一項(xiàng)臨床試驗(yàn)投入數(shù)億元。

當(dāng)然，用錢能解決的問題都不是問題。更關(guān)鍵的一點(diǎn)在于，國產(chǎn)HER-2 ADC能否打贏DS-8201。悲觀情況下，大力付出卻換來臨床失敗的結(jié)果也并非不可能。

綜合利弊，選擇T-DM1作為對照組，看起來是更一個(gè)折中的辦法。

/ 03 / 不斷加大的臨床挑戰(zhàn)

HER-2ADC在國內(nèi)的困擾，某種程度上也是其它藥物會(huì)面臨的窘境。

在創(chuàng)新藥大時(shí)代，新藥上市速度加快，適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)療法不斷發(fā)生變化。這意味著，一旦臨床設(shè)計(jì)出現(xiàn)問題，原有的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可能不被監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可。

在康寧杰瑞身上，就發(fā)生了類似事件。

5月19日，康寧杰瑞的PD-L1/CTLA-4雙抗KN046，治療晚期鱗狀NSCLC患者的III期臨床試驗(yàn)暫未達(dá)到OS終點(diǎn)，因此未能成功完成揭盲，產(chǎn)品上市進(jìn)度被推遲。

在部分投資者看來，這一情況的出現(xiàn)主要是因?yàn)榭祵幗苋鹪谂R床設(shè)計(jì)上不具備前瞻性。

在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行之初，康寧杰瑞選擇了安慰劑+化療作為對照組。但當(dāng)時(shí)K藥已經(jīng)獲批鱗狀NSCLC一線治療適應(yīng)癥，并且有足夠的信息判斷后續(xù)會(huì)有不少PD-1藥物沖擊同一適應(yīng)癥。

在這種情況下，KN046仍然選擇以化療和安慰劑作對照。在藥物療效不佳的情況下，患者自然會(huì)選擇效果更好的PD-1藥物。對手變強(qiáng)了，KN046達(dá)到臨床終點(diǎn)的難度自然也變大了。

本質(zhì)上，這類事情發(fā)生的原因在于，國內(nèi)外藥物上市時(shí)間差迅速縮小。

過去，國內(nèi)的創(chuàng)新藥發(fā)展和海外有著較大的時(shí)間差。國內(nèi)可以follow海外藥物，通過對國內(nèi)的原有療法降維打擊，以實(shí)現(xiàn)藥物快速上市。

但是，當(dāng)下國內(nèi)外藥物上市時(shí)間趨同，這就可能導(dǎo)致一款藥物在開展臨床試驗(yàn)時(shí)，對照組還是標(biāo)準(zhǔn)療法，但試驗(yàn)進(jìn)行到一半對照組突然不符合要求了，藥物也因此陷入進(jìn)退兩難的境地。并且可以確定，在創(chuàng)新藥飛速發(fā)展的背景之下，類似的事情還會(huì)發(fā)生。

那么，藥企該如何盡可能避免自己陷入這樣的尷尬境地？

       原文標(biāo)題 : 國產(chǎn)HER-2 ADC頭對頭T-DM1，一場遲到的較量