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第四章 未來展望

目前多數(shù)常見實體瘤如肺癌、肝癌、結(jié)腸癌及胰腺癌等還缺乏有效藥物，不少抗腫瘤藥在臨床應(yīng)用過程中產(chǎn)生耐藥性。因此，新型抗腫瘤藥物研究勢在必行。近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展及分子腫瘤學(xué)、分子生物學(xué)技術(shù)的進步，新抗腫瘤藥物不斷涌現(xiàn)，抗癌藥物的研究與開發(fā)已進入一個嶄新的階段。

腫瘤研究的根本目的是降低死亡率及發(fā)病率，降低死亡率主要靠治療。癌的化學(xué)治療近年來有飛速發(fā)展，新抗癌藥不斷出現(xiàn)。紫杉醇、喜樹堿衍生物及維甲類化合物抗腫瘤治療作用的證實被譽為90年代抗癌藥物研究的重大發(fā)現(xiàn)。降低發(fā)病率主要靠預(yù)防，現(xiàn)在已經(jīng)知道腫瘤是一種特殊的疾病，不僅治療離不開藥物，預(yù)防也離不開藥物，而且是最有希望的手段之一。這是因為，由正常組織轉(zhuǎn)變?yōu)榘┮话愣冀?jīng)過癌前階段，而癌前疾病的治療是癌的藥物預(yù)防的理想靶點。

因此，抗腫瘤藥物已不限于傳統(tǒng)的細胞毒型藥物，癌預(yù)防藥物的研究與開發(fā)已成為有前景的新領(lǐng)域。近年來，隨著分子生物學(xué)的進步及癌治療研究的發(fā)展，已經(jīng)證明，癌癥是一種多基因疾病，由至少兩種以上癌基因經(jīng)多階段變化所致。癌細胞生物學(xué)研究的進步為癌的預(yù)防提供了不少新靶點，開辟了新的領(lǐng)域。如癌細胞的分化誘導(dǎo)及分化治療，抗癌侵襲及抗癌轉(zhuǎn)移藥研究，抑制癌新生血管生成、克服腫瘤耐藥及耐藥逆轉(zhuǎn)劑研究，單克隆抗體及癌的導(dǎo)向治療，細胞因子及免疫治療，癌基因及基因治療等。

針對機理，尋找新抗癌藥

尋找抗腫瘤藥物，自然離不開篩選，而抗腫瘤藥物篩選是整個抗腫瘤藥物研究過程中非常重要的一環(huán)，以往應(yīng)用的篩選系統(tǒng)只適于隨機篩選，比較理想的篩選體系應(yīng)該是針對機理的篩選系統(tǒng)。以機理為基礎(chǔ)的藥物篩選包括新近發(fā)現(xiàn)的酶靶點，如端粒酶、法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶、氨肽酶一N等，也包括常見的一些靶點，如 DNA拓撲異構(gòu)酶。目前許多實驗室都致力于拓撲異構(gòu)酶抑制劑的設(shè)計與研究。細胞骨架微管蛋白是一種比較傳統(tǒng)的靶點，干擾微管蛋白聚合或解聚的藥物具有抗有絲分裂活性，紫杉醇的問世則重新引起了人們對微管靶點的重視。

科學(xué)的發(fā)展離不開技術(shù)的進步。細胞培養(yǎng)及方法的建立使得病毒學(xué)研究有了飛躍的發(fā)展；紙層析、紙電泳及凝膠電泳的建立使生物化學(xué)的分離研究進入一個新的階段；放射性同位素示蹤方法的出現(xiàn)使醫(yī)學(xué)、生物學(xué)發(fā)生了革命性的變革；而限制性內(nèi)切酶的發(fā)現(xiàn)、DNA、蛋白及序列分析技術(shù)的發(fā)展使分子生物學(xué)成為世人注目、令人向往的新領(lǐng)域。同樣，動物移植性腫瘤的出現(xiàn)及廣泛應(yīng)用使抗癌藥的尋找成為可能。而且，近年來還強調(diào)采用裸鼠人類腫瘤的異種移植。這樣的篩選系統(tǒng)在尋找選擇性作用于特定腫瘤尤其是實體瘤的藥物方面會起到積極的推動作用。

近年來抗癌藥物的發(fā)展突飛猛進，新藥品種繁多，其中較有意義的藥物不少，如干擾核酸合成的氟阿糖腺苷（fludarabine）、二氟脫氧胞苷（gemcitabine）；干擾多胺合成的氟甲鳥氨酸；干擾微管蛋白合成的異長春花堿（Navelbine）、紫杉醇（taxol）、紫杉特爾（taxotere）；DNA嵌入劑的蒽吡唑類（anthrapyrazole）；拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑的依林特肯（irinotecan）及拓撲特肯（topotecan）；新的鉑類如草酸鉑、四氯鉑、增尼鉑、思洛鉑、樂鉑等。有些藥物已在Ⅱ期臨床試用，證明有效；有些正在Ⅰ期臨床試驗。還有其他類型的藥物如細胞分化誘導(dǎo)劑全反式維甲酸（ATRA）及六甲撐雙乙酰胺（HMBA）和蛋白激酶C（PKC）抑制劑如苔蘚蟲素等正在發(fā)展中。

最近，有關(guān)腫瘤發(fā)生發(fā)展分子機制的研究表明，在惡性腫瘤細胞中，細胞內(nèi)的各種基本過程是調(diào)節(jié)失控。這些過程包括：細胞周期的調(diào)控、信號傳遞通路的阻斷、細胞凋亡、端粒的穩(wěn)定性、血管生成以及胞外基質(zhì)的相互作用等。為了研制出具有特異性的藥物，利用最新的腫瘤細胞生物學(xué)的新發(fā)現(xiàn)，研究者都將注意力轉(zhuǎn)向癌的病因?qū)W與病理過程中起作用的特異的分子及生物靶點，如細胞凋亡誘導(dǎo)劑、信號傳導(dǎo)阻滯劑、血管生成抑制劑的尋找。

Apoptosis誘導(dǎo)劑

細胞凋亡（Apoptosis）是在基因調(diào)控下發(fā)生的細胞自殺行為。細胞在各種因素如 DNA損傷藥物、生長因子撤出等作用下， bcl－2、P53、c－myc．P21、TRAIL等apoptosis調(diào)控基因的表達發(fā)生改變，同時引起一系列生化變化，如胞內(nèi)Ca2＋水平升高，pH值下降，某些蛋白酶活性增高，最終發(fā)生apoptosis，已有越來越多的證據(jù)表明apoptosis 與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療及預(yù)后密切相關(guān)。

多種抗腫瘤藥物主要通過誘導(dǎo)細胞凋亡而發(fā)揮抗腫瘤作用，其效能與其誘導(dǎo)apoptosis 的能力密切相關(guān)。根據(jù)細胞凋亡的分子調(diào)控機制，運用基因治療技術(shù)，選擇性地誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，克服抗藥性，這方面工作已取得了不少進展。此外，以細胞凋亡調(diào)控因子為新的治療靶點的抗腫瘤研究也得到了許多有意義的結(jié)果。

信號傳導(dǎo)阻滯劑

目前，研究腫瘤細胞信號傳導(dǎo)機制，選擇性阻斷腫瘤細胞自分泌或旁分泌的的信號傳導(dǎo)通路，破壞其自控性生長調(diào)節(jié)機制，正在成為極具吸引力的研究熱點。一方面可以通過阻斷生長促進因子或增強生長抑制因子的作用，使腫瘤細胞的生長減慢或停止，另一方面也可以通過促進腫瘤細胞的分化，恢復(fù)其正常的生長調(diào)節(jié)機制（如細胞自殺機制—細胞凋亡、apoptosis）而改變其惡性表型。

這兩方面的作用均可通過選擇性地調(diào)變腫瘤細胞信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的不同組分而達到。這與經(jīng)典的細胞毒性抗癌藥物相比，具有選擇性強、毒副作用小、不受細胞產(chǎn)生抗藥性的影響等優(yōu)點，尤其對晚期腫瘤或轉(zhuǎn)移癌可能具有獨到的療效，很有希望成為新一代抗癌藥物．因此研究腫瘤細胞信號傳導(dǎo)機制具有潛在的應(yīng)用價值和意義。

血管生成抑制劑

從癌前病變到侵襲，癌發(fā)展階段伴隨著血管生成。目前已經(jīng)闡明新生血管形成的機制，無疑為抗腫瘤藥的發(fā)現(xiàn)提供了新的靶點，現(xiàn)已明確至少有12種血管生成促進劑和抑制劑，包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血管生成劑、angiogenin、aFGF、bFGF，這些因子在許多人、鼠腫瘤及正常組織中均有表達；同時，在腫瘤及正常組織中抗血管生成因子也有表達，這表明血管生成的調(diào)控有賴于正、負信號的相對平衡，這種平衡的失調(diào)便導(dǎo)致新的血管生成。

總之，抗腫瘤藥物研究已提高到一個全新的水平。概念、理論思路、認識正在更新，技術(shù)方法也在不斷進步。我們相信，抗腫瘤藥物研究將伴隨著分子生物學(xué)、分子腫瘤學(xué)的進步，針對某些新的靶點，不斷研制出一些能降低癌的死亡率及發(fā)病率，且具有生物活性高、毒性低等特點的新藥。

Cover Photo by National Cancer Institute on Unsplash

END

       原文標(biāo)題 : 2022年抗癌行業(yè)研究報告