千億藍海市場興起，腫瘤早篩的大機會到底在哪？
產品注冊必經之路，前瞻性研究拉開差距
在開發新一代腫瘤早篩產品的過程中，已有的傳統檢測手段是始終無法回避開的一座“大山”。
“比現有檢測手段更早觀測到這件事情不能自說自話，我們必須在一個真實的世界里去看、運用前瞻的方式，能不能證明我們的產品和推廣服務比現有的篩查路徑或者‘金標準’有更優異的表現，而回顧性研究無法得出這樣的結論。”周珺具體說道。
他將癌癥早篩的產業化路徑概括為四個階段：底層技術開發－回顧性研究－前瞻性研究－產業化落地。其中，回顧性研究是指在已知患病的樣本或人群中進行技術驗證，而前瞻性研究則是在真實世界中對不確定患病人群進行篩查診斷。
周珺向億歐EqualOcean指出，只通過一些回顧性的研究無法觀測到真實世界的情況，同時回顧性研究會帶來一些偏差，因此前瞻性研究成了不可替代的部分。“往三四年前，對此認同的還不多，但現在可以看到，基本頭部的團隊都認同了這說法。”
不過，由于需要觀測到足夠多數量的陽性結果樣本，前瞻性研究往往需要保證足夠大的入組人數，而隨著試驗人群的增加，多中心的試驗成為必需，研究的組織難度隨之提升。加上至少需要3年的隨訪，上億元的資金投入，是否有能力開展前瞻性研究是布局腫瘤早篩領域企業間競爭最重要的差異化因素。
更重要的是，前瞻性、大規模臨床研究還是癌癥早篩產品獲得注冊證的必經之路。
此前在“常衛清”的上市發布會上，諾輝健康CEO朱葉青回憶產品研發過程時說道，在臨床試驗之初，他們曾反復問藥監局一個問題——中國到底能不能審批一張癌癥早篩的注冊證。藥監局的回復是：“我們從來沒說不能有這張證，但問題是你是否愿意做大規模前瞻性的多中心臨床試驗。”
為此，諾輝健康歷經7年研發，投入超過1億美元，臨床試驗前瞻性入組 4245 例受試者，完成了中國首個前瞻性、大規模、多中心癌癥早篩注冊臨床試驗“Clear－C”， 最終拿下了國內首個具有癌癥早篩產品意義的注冊證。
和瑞基因也早在2018年就啟動了PreCar肝癌早篩項目，該項目是國內首次、且唯一一個基于NGS技術開展的超大規模肝癌早篩前瞻性隊列研究項目，也是目前全球最大、進展最快的肝癌前瞻性隊列研究。和瑞基因對此的總投資已超過億元。
也正是基于這項研究，去年8月，和瑞基因發布了肝癌早篩產品“萊思寧”。該產品不僅可以較傳統金標準提前6－12個月區分肝硬化和肝癌人群微弱的分子生物學差異，還可監控肝癌復發，為患者提供精準的術后動態監測，有效延長生存期。
除了諾輝健康與和瑞基因，去年11月，康立明生物也宣布啟動“中國體檢人群結直腸癌早期篩查項目——SDC2基因甲基化技術篩查結直腸癌應用多中心研究”。
幾天前，泛生子則更新了肝癌早篩前瞻性隊列研究的最新數據，基于對1615名乙肝表面抗原陽性患者的隨訪，其產品HCCscreen（TM）實現了88％的靈敏度和93％的特異性。泛生子稱，將在第二季度啟動肝癌早篩產品的注冊臨床試驗。
研發結果符合預期，腸癌和肝癌產品引領市場
從目前開展的前瞻性研究來看，多數研究集中在腸癌和肝癌兩大癌種上，有明確產品發布的也多是這兩大癌種。
周珺向億歐EqualOcean指出，瘤種的選取跟瘤種本身的生理特性、生物學基礎，以及企業選擇的技術路線是相關的，目前能看到的結直腸癌和肝癌的進展，他們所用的技術路線，以及瘤種的生理特點均存在較大的區別。
對于結直腸癌，目前對其生物學原理、發病機制的理解和研究較為透徹。同時由于其病程非常長，從早期的息肉到腺瘤進而發展至惡性腫瘤需要十年以上時間，只要在過程中對發現的一些跡象做干預，后期預后效果就比較好。
目前在臨床上，結直腸癌篩查主要依賴大便隱血檢測（FIT）和結直腸鏡檢查兩種手段，但各有缺陷。
普及度高的大便隱血檢測雖然操作方便，無創、非侵入且價格便宜，但靈敏度有限，只有60％左右；而結直腸鏡檢查雖是診斷的“金標準”，準確率高，但由于其具有侵入性創傷，且需要復雜嚴格的“清腸”準備，患者依從性相對較低，不少人聽到“腸鏡”就望而卻步。
因此，在結直腸鏡檢查和大便隱血檢測之外，迫切需要一項兼具非侵入性、靈敏度高的檢測手段來作為支持和補充。
早在2014年8月，FDA就批準了美國早篩企業Exact Sciences推出的非侵入型、大便DNA結直腸癌篩查試劑盒Cologuard，該試劑盒通過分析糞便DNA和血液生物標志物來篩查結直腸癌，被證明能夠在平均風險群體中發現92％的癌癥和69％的晚期癌前息肉。
在國內，基于結直腸癌血液樣本的博爾誠“思博定”早已于2015年獲批上市，基于糞便樣本的康立明“長安心”和晉百慧“睿腸太”于2018年獲批上市，同樣基于糞便DNA檢測的諾輝健康“常衛清”則在去年11月拿下了注冊證。
對于肝癌，周珺介紹，在中國肝癌的疾病臨床轉化路徑非常清晰，80％以上都是從病毒感染到肝硬化最終發展至肝癌，且針對肝癌的藥物治療多年未有特別大的突破，早期手術一直是最有效的治療方案。因此，臨床對于肝癌的早期篩查和干預存在迫切的需求。
目前，AFP聯合B超檢測是肝癌臨床篩查的推薦方案，但這種篩查方法對早期肝癌的診斷靈敏度不足，且病人的依從性也較差。根據國家癌癥中心披露的數據，目前國內的肝癌早診率僅23％，近80％的患者就醫確診時已是中晚期。
臨床上也迫切需要開發一種針對肝癌的，適用于廣泛人群的無創、有效、經濟、 實用的篩查手段。
“結直腸癌選取檢測的樣本多為糞便，是因為腫瘤生長方向和腫瘤DNA釋放的方向，通常是脫落到腸道里頭；而肝臟血液供應比較豐富，和人體的血液循環系統有密切的關系，適合采用外周血檢測的方式，去捕捉肝癌早期在外周血里釋放的微小腫瘤信號。”周珺指出。
因此，不同于基于PCR檢測技術的糞便腸癌早篩產品，肝癌早篩產品以濃度較低的循環腫瘤DNA（ctDNA ）為檢測對象，多采用NGS 技術。目前全球尚無肝癌早篩產品獲批，和瑞基因和泛生子均在開展前瞻性研究，作為申報體外檢測產品（IVD）產品的數據支持。
周珺強調：“倒推到三四年之前來看，中國癌癥早篩領域研究更多還是基于一些海外團隊的研究情況，做初步借鑒并摸索自己的方向。肝癌和結直腸癌經過這幾年的研究，在臨床上交出了最符合預期的數據，因此未來一段時間還會持續受到市場的關注。”
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