腸道感染在阿爾茨海默病中的驚人作用
一項新研究表明，一種常見病毒與阿爾茨海默病之間存在關聯。這種病毒會從腸道傳播到大腦，可能成為抗病毒治療的靶點。
亞利桑那州立大學
12月19日
亞利桑那州立大學 (Arizona State University，ASU) 和班納阿爾茨海默病研究所（Banner Alzheimer’s Institute）的研究人員及其合作者發現，一種由常見病毒引起的慢性腸道感染與部分人群阿爾茨海默病的發展之間存在著令人驚訝的關聯。研究結果近日發表在《阿爾茨海默病與失智癥》（Alzheimer‘s & Dementia）雜志上。
研究于2024年12月19日發表在《Alzheimer's & Dementia》（最新影響因子：13.0）雜志上
據信，大多數人在生命的前幾十年里都會接觸到這種名為巨細胞病毒（Cytomegalovirus，HCMV）的病毒。巨細胞病毒是九種皰疹病毒之一，但不屬于性傳播疾病。該病毒通常通過接觸體液傳播，且僅在病毒活躍時才會傳播。
根據這項新研究，在一些人體內，該病毒可能會在腸道中持續處于活躍狀態，并通過迷走神經（連接腸道和大腦的關鍵信息通道）傳播到大腦。一旦進入大腦，病毒會改變免疫系統，并導致與阿爾茨海默病相關的其他變化。
如果研究人員的假設得到證實，他們或許能夠評估現有抗病毒藥物能否治療或預防這種形式的阿爾茨海默病。他們目前正在開發一種血液檢測方法，以識別攜帶活躍 HCMV 感染且可能從抗病毒治療中獲益的人群。
“我們認為發現了一種生物學上獨特的阿爾茨海默病亞型，它可能影響 25% 至 45% 的阿爾茨海默病患者，”該研究的共同第一作者、亞利桑那州立大學 Banner 神經退行性疾病研究中心的助理研究教授 Ben Readhead 博士說，“這種阿爾茨海默病亞型包括用于診斷的微觀大腦異常標志，淀粉樣蛋白斑塊和神經纖維纏結，并在大腦中呈現出病毒、抗體和免疫細胞的獨特生物學特征。”
來自亞利桑那州立大學、Banner 阿爾茨海默病研究所、Banner Sun Health 研究所和轉化基因組學研究所（TGen）的研究人員領導了這項合作研究，參與者還包括來自馬薩諸塞大學醫學院、系統生物學研究所、拉什大學醫學中心、西奈山伊坎醫學院和其他機構的研究人員。
研究團隊認為，部分接觸過 HCMV 的人會患上慢性腸道感染。病毒隨后進入血液或通過迷走神經傳播到大腦。在那里，它被大腦的免疫細胞小膠質細胞識別，這些細胞會啟動一種名為 CD83 的特定基因的表達。病毒可能促進與阿爾茨海默病發展相關的生物學變化。
大腦免疫細胞的作用
小膠質細胞，即大腦的免疫細胞，在應對感染時被激活。雖然最初具有保護作用，但小膠質細胞活動的持續增強可能導致慢性炎癥和神經元損傷，這與包括阿爾茨海默病在內的神經退行性疾病的進展有關。
在今年早些時候發表于《自然-通訊》（Nature Communications）的一項研究[2]中，研究人員發現，患有阿爾茨海默病的研究參與者死后的大腦中， CD83 陽性小膠質細胞的存在概率高于未患阿爾茨海默病的研究參與者。在探究這一現象的原因時，他們在這些研究對象的腸道中發現了一種抗體，這支持了感染可能促進這種阿爾茨海默病形式的可能性。
研究于2024年7月10日發表在《Nature Communications》（最新影響因子：14.7）雜志上
在最新的研究中，研究人員試圖了解是什么驅動了腸道抗體的產生。他們檢查了這些相同個體的腦脊液，發現這些抗體專門針對巨細胞病毒（HCMV）。這促使他們尋找這些受試者腸道和腦組織中存在 HCMV 感染的證據，并成功找到。
他們還在這些受試者的迷走神經中發現了 HCMV，這提出了病毒可能通過此途徑傳播到大腦的可能性。與拉什大學（RUSH University）合作，研究人員能夠在另一組獨立的阿爾茨海默病患者中再現巨細胞病毒感染與 CD83 陽性小膠質細胞之間的關聯。
為進一步研究該病毒的影響，研究團隊隨后使用人腦細胞模型來展示病毒誘導與這種特定形式的阿爾茨海默病相關的分子變化的能力。暴露于病毒確實增加了淀粉樣蛋白和磷酸化 tau 蛋白的產生，并促進了神經元的退化和死亡。
HCMV是部分人群罹患阿爾茨海默病的罪魁禍首嗎？
HCMV 可感染所有年齡段的人類。在大多數健康個體中，感染無癥狀發生，但可能表現為輕度流感樣疾病。約 80% 的人在 80 歲時顯示出抗體存在的證據。然而，研究人員僅在部分個體中檢測到腸道 HCMV 感染，且這種感染似乎是病毒存在于大腦中的相關因素。因此，研究人員指出，幾乎每個人都會接觸到 HCMV，但這不應引起擔憂。
盡管研究人員 100 多年前就提出有害病毒或微生物可能促進阿爾茨海默病的發生，但一直沒有發現與該病持續相關的單一病原體。
研究人員提出，這兩項研究說明了感染對大腦健康和神經退行性病變可能產生的廣泛影響。然而，他們補充說，需要獨立研究來驗證他們的發現和由此產生的假設。
大腦的免疫細胞（淺藍色/紫色）被展示出與阿爾茨海默病相關的有害蛋白質團塊（紅色的淀粉樣蛋白斑塊）相互作用。該圖例強調了小膠質細胞在監控腦部健康和清除廢物方面的作用
該研究得到了 NOMIS 基金會、Banner 阿爾茨海默病基金會、美國國立衛生研究院和亞利桑那州阿爾茨海默病聯合會的支持。亞利桑那州獨特的生物樣本庫，特別是 Banner Sun Health 研究所的腦與身體捐贈項目，提供了組織樣本和資源，包括結腸、迷走神經、大腦和腦脊液。由拉什大學主導的宗教團體研究（Religious Orders Study）和記憶與衰老研究（Memory and Aging Study）提供了額外的大腦樣本和數據。這使得研究人員能夠進行更為細致的研究，強調了阿爾茨海默病的系統性而非純粹神經性的根源。
“能夠獲取來自同一個體的不同組織對我們至關重要。這使我們能夠將研究整合起來。據我所知，亞利桑那州立大學是唯一能夠進行此類研究的地方，我們感謝 Banner Health 腦與身體捐贈項目提供的支持，”該中心的 Edson 失智癥研究冠名教授 Readhead 說。
“我們非常感謝我們的研究參與者、同事和支持者，是他們給了我們推進這項研究的機會，這是我們任何一個人都無法獨自完成的，” Banner 阿爾茨海默病研究所所長兼本研究的高級作者 Eric Reiman 博士說。“我們很興奮有機會讓研究人員以能夠影響阿爾茨海默病的研究、分型、治療和預防的方式驗證我們的發現。”
最近的研究結果提出了一個重要問題：抗病毒藥物是否能幫助治療患有慢性 HCMV 感染的阿爾茨海默病患者？
研究人員目前正在開發一種血液檢測方法來識別患有這種慢性腸道 HCMV 感染的人群。他們希望將其與新興的阿爾茨海默病血液檢測方法結合使用，以評估現有的抗病毒藥物是否可用于治療或預防這種形式的阿爾茨海默病。
創立于1885年的亞利桑那州立大學
參考文獻
Source：Arizona State University
The surprising role of gut infection in Alzheimer’s disease
References：
[1]. Readhead BP, Mastroeni DF, Wang Q, et al. Alzheimer's disease-associated CD83(+) microglia are linked with increased immunoglobulin G4 and human cytomegalovirus in the gut, vagal nerve, and brain. Alzheimer's Dement. 2024; 1-12. https://doi.org/10.1002/alz.14401
[2]. Wang, Q., Antone, J., Alsop, E. et al. Single cell transcriptomes and multiscale networks from persons with and without Alzheimer’s disease. Nat Commun 15, 5815 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-49790-0
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原文標題 : 腸道感染在阿爾茨海默病中的驚人作用
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