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前言

在過去的十年里，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）正在為實現(xiàn)盡快為患者提供新型治療的目標(biāo)做出努力。FDA使用了加速審批（AA）計劃，該計劃允許在臨床研究中使用替代終點；而EMA則采用了有條件上市授權(quán)（CMA）途徑，該途徑尋求一種積極的效益-風(fēng)險評估，使用不太全面的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行臨時審批。這些途徑為沒有或僅有限治療選擇的嚴(yán)重疾病提供了更快的新治療方法。

在過去的10年里，通過FDA的AA計劃批準(zhǔn)的43種腫瘤藥物適應(yīng)癥得到了驗證并轉(zhuǎn)化為完全批準(zhǔn)。而在同一時期，涉及一系列藥物靶點和癌癥類型的其他16項加速批準(zhǔn)被撤回。在這16項最終被FDA撤銷的加速批準(zhǔn)中，有9個從未獲得EMA授權(quán)；4個獲得了EMA 的CMA批準(zhǔn)，但最終被撤銷；有3個獲得了維持其授權(quán)的EMA CMA。

對這16項加速審批的撤銷進(jìn)行分析，撤銷包括多種原因，如未能直接重現(xiàn)審批數(shù)據(jù)，這是一個總體上不太常見的原因；OS沒有超越標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理；由于審批試驗設(shè)計不力而失敗；以及風(fēng)險與收益的變化。

未能重現(xiàn)審批數(shù)據(jù)

有兩項因為此原因批準(zhǔn)被撤銷，即olaratumab聯(lián)合阿霉素治療軟組織肉瘤以及atezolizumab聯(lián)合紫杉醇治療三陰性乳腺癌（TNBC）。盡管最初的試驗結(jié)果被認(rèn)為有利于治療，但他們的驗證性試驗無法重現(xiàn)最初的發(fā)現(xiàn)。

對于支持olaratumab的AA/CMA的2期隨機試驗與其驗證性3期試驗之間的不一致，已經(jīng)提出了各種解釋。盡管2期試驗基于無進(jìn)展生存期（PFS）終點支持olaratumab與阿霉素聯(lián)合治療軟組織肉瘤，該終點比單獨使用阿霉素有11.8個月的生存優(yōu)勢，但ANNOUNCE試驗發(fā)現(xiàn)總體生存率沒有差異。

可以說，最初試驗的開放標(biāo)簽設(shè)計導(dǎo)致了偏差，在最初研究時沒有發(fā)現(xiàn)其重要性。潛在的偏倚包括早期篩選的阿霉素對照組患者接受的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)較差，導(dǎo)致隨機接受阿霉素治療的患者治療不足。這一情況得到了以下事實的支持：在olaratumab組中，65名患者中有31人接受了全部8個阿霉素周期的給藥；但在對照組中，因為各種原因，只有65名患者的17人接受了全部給藥。雖然不能治愈，但阿霉素是治療肉瘤最有效的藥物，可以延長生存期。高停藥率意味著用于控制患者的現(xiàn)有最佳治療要少得多，幾乎可以肯定會影響OS。在驗證性3期試驗中，治療分配是隱藏的，減輕了對對照組隨機化帶來的偏倚。

OS沒有超越標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理

自從首次批準(zhǔn)免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤以來，F(xiàn)DA和EMA經(jīng)常有條件批準(zhǔn)這些藥物用于各種適應(yīng)癥。然而，并非所有ICI的有條件批準(zhǔn)都已在驗證性試驗中獲得批準(zhǔn)。在某些情況下，接受總有效率（ORR）作為ICIs療效的替代終點在一定程度上受到了長期響應(yīng)的推動。這就形成了一種理想的觀點，即反應(yīng)持續(xù)時間越長，一小部分患者的生存率越高，生存曲線的尾部就會上升。

然而，總共31個FDA的ICIs授權(quán)中有8個以撤回告終；EMA向其中三家授予CMA，但三家均被撤回。盡管在有條件批準(zhǔn)試驗中，ICIs作為單一療法具有活性，但將ICIs與以總生存率為終點的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理化療進(jìn)行比較時，驗證性試驗失敗了。這并不是因為ICI沒有重現(xiàn)導(dǎo)致其有條件批準(zhǔn)的臨床試驗結(jié)果，而是因為曲線上較高的尾部并不能抵消單藥ICI組早期死亡的懲罰。在曲線交叉之前，ICI組的早期存活率較低。現(xiàn)在這被認(rèn)為是由于缺乏化療，而不是ICI的不良影響，因為ICI與化療聯(lián)合使用時很少發(fā)生總生存曲線交叉。

試驗設(shè)計失敗

關(guān)于組蛋白脫乙酰酶抑制劑romidepsin和硫酸長春新堿脂質(zhì)體注射液（VSLI），它們試圖通過在早線治療中尋求批準(zhǔn)來擴大藥物的有限適應(yīng)癥，但在設(shè)計不佳的上市后試驗后撤銷。

Romidepsin的驗證性3期試驗旨在擴大該藥物的適應(yīng)癥，Romidepsin治療外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）的原始AA是作為嚴(yán)重預(yù)處理疾病的單一療法，并持續(xù)給藥直到進(jìn)展。由于缺乏隨機對照，EMA未批準(zhǔn)romidepsin用于PTCL。這項驗證性試驗將Romidepsin與CHOP（Ro-CHOP）聯(lián)合作為化療敏感性更強疾病的一線治療，僅持續(xù)了六個周期。Romidepsin組的計劃劑量減少了24%，聯(lián)合方案的治療突發(fā)不良事件導(dǎo)致停藥（8.1%）、劑量減少（36.7%）和中斷（62.9%）增加。此外，盡管隨機化時根據(jù)國際預(yù)后指數(shù)（IDI）進(jìn)行了分層，但該試驗設(shè)計和患者特征的差異排除了romidepsin能為治療難治性PTCL患者提供益處的評估。

事實上，最初的第二階段研究中的持久反應(yīng)表明了相反的情況，romidepsin在五個國家獲得了批準(zhǔn)。此外，由于romidepsin在皮膚T細(xì)胞淋巴瘤方面獲得了FDA的全面批準(zhǔn)，它已被廣泛使用，并且仍然是國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南中PTCL的推薦治療方案，反映了其原始AA的價值。  

風(fēng)險收益的變化

盡管糟糕的試驗設(shè)計和不及護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)的失敗會導(dǎo)致藥物撤銷，但在任何時候，這些療法都沒有被評估為造成比批準(zhǔn)試驗更大的傷害。相比之下，三種PI3K抑制劑——umbralisib、idelalisib和duvelisib——被批準(zhǔn)用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）和幾種淋巴瘤的AAs的撤銷，突顯了毒性特征和風(fēng)險-效益變化如何改變臨床效益的評估。事實上，這些退出甚至不是基于驗證性試驗，盡管idelalisib和duvelisib接受并保留了用于CLL和濾泡性淋巴瘤的EMA CMA，但umbralisib未獲得EMA的授權(quán)。

PI3K抑制劑的撤銷最初是由于支持其AAs的研究中對毒性的重新評估。值得注意的是，82–99.5%的患者在治療期間至少經(jīng)歷過一次AE，在≧3級的AE中：umbrelasib為53.4%，idelalisb為54%，duvelisib為87%（DUO）和88.4%（DYNAMO）。最常見的≧3級的AE包括中性粒細(xì)胞減少、腹瀉和感染。在DUO研究中，duvelisib組發(fā)生了19例致命AE，但只有4例被評估為研究藥物相關(guān)；在DYNAMO研究中，17例死亡中只有5例被認(rèn)為與治療有關(guān)。

然而，對毒性的關(guān)注忽略了一個混雜因素，該因素經(jīng)常影響對高毒性藥物的評估，即高估了治療效益。盡管三種PI3K抑制劑的撤銷將焦點從療效轉(zhuǎn)移到了毒性，但毫無疑問，原始報告高估了它們的益處。最能說明問題的是DUO研究的結(jié)果，根據(jù)研究報告，在124名停止治療的患者中，只有47名可以正確評估PFS，其中35人進(jìn)展，12人死亡。在其他77名停止治療的參與者，既沒有進(jìn)展，也沒有死亡，但必須接受審查，其中55名因為不良事件，13名為受試者放棄，這是耐受性差或無效的指征。

眾所周知，高水平的審查可能使PFS的估計無效，獨立審查委員會（IRC）的評估僅部分糾正了這一結(jié)果。IRC評估沒有改變atumumab對照組（9.7個月和9.9個月）的PFS估計值，但將duvelisib的PFS數(shù)字從17.6個月削減到13.3個月。

小結(jié)

從以上這些撤銷加速審批的腫瘤藥物的教訓(xùn)中，我們可以得到一些經(jīng)驗。正確評估風(fēng)險收益至關(guān)重要，以及更認(rèn)真地檢查療效大小的必要性。此外，確保替代終點真正成為總生存率的黃金標(biāo)準(zhǔn)并得到恰當(dāng)評估仍然至關(guān)重要。當(dāng)反應(yīng)率較低時，必須注意反應(yīng)的持續(xù)時間。還有在可能的情況下，應(yīng)利用多個替代終點，包括在我們看來與總生存率相關(guān)的新終點。

盡管FDA的AA和EMA的CMA等項目的實施可能有不完善之處，但我們應(yīng)該肯定它們對藥物開發(fā)的總體積極貢獻(xiàn)。正如伏爾泰所說，我們不應(yīng)該讓“完美成為優(yōu)秀的敵人”。

參考文獻(xiàn)：

1. Lessonsfrom withdrawn accelerated approvals in oncology. Nat Cancer. 2024 Jan 30

       原文標(biāo)題 : 被FDA撤銷加速審批腫瘤藥物的經(jīng)驗教訓(xùn)