必貝特涉嫌夸大在研產品市場規模 核心產品上市申請或生變
《金證研》南方資本中心 相寧/作者 浮生 西洲/風控
自2004年起，國際淋巴瘤聯盟、世界衛生組織（以下簡稱“WHO”）將每年的9月15日定為“世界淋巴瘤宣傳日”。據WHO統計，淋巴瘤是發病率增長最快的惡性腫瘤之一，其致病因素到目前為止尚不明確。面對這一人類健康的“勁敵”，廣州必貝特醫藥股份有限公司（以下簡稱“必貝特”）投身其中，涉足淋巴瘤領域的相關藥物研發。
此次必貝特沖擊科創板，或系資本市場對其研發進度與科研實力的一次考驗。其中，招股書中引用了沙利文數據以說明必貝特核心在研產品的市場規模，卻與同行援引自沙利文的相同市場規模數據存在逾百億元“出入”。問題尚未結束，必貝特核心在研產品BEBT-908計劃依托樣本量較少的單臂試驗而非隨機對照試驗上市，但從全球范圍內具有相關靶向藥研究的企業研發的藥品來看，同樣以PI3Kα為靶點的Copanlisib曾因樣本量過少而撤銷上市申請。到2022年，FDA投票決議認為PI3K抑制劑應當采用隨機數據試驗方式來支持其上市。反觀必貝特，其BEBT-908的單臂試驗試驗方式，能否支撐其成功上市，猶未可知。
一、在研產品市場規模與上市公司援引自同一來源，卻現百億元差額
擬上市公司需保證其招股書披露信息真實、準確、完整。
事實上，必貝特招股書中對于其核心在研產品市場規模的數據，與其他上市公司招股書中披露的同一市場規模數據相差逾百億元。回看雙方數據來源，均系援引自沙利文提供的數據。
1.1 核心在研產品BEBT-305尚處臨床試驗階段，用于治療自身免疫性疾病
據必貝特簽署日為2023年1月3日的招股說明書（以下簡稱“招股書”），必貝特研發管線共有6個自主研發的創新藥核心產品處于臨床試驗階段。
其中，BEBT-305是必貝特創始科學家發明的全球首個口服治療銀屑病和其他自身免疫性疾病的第二代HSP90抑制劑，目前首個治療中重度斑塊型銀屑病適應癥已處于I期臨床試驗階段。
需要說明的是，銀屑病即為自身免疫性皮膚疾病的一種。
基于在研產品BEBT-305，必貝特對自身免疫性疾病藥物市場規模進行了分析。
1.2 自身免疫性疾病藥物市場規模援引沙利文數據，2020年達45億美元
招股書介紹稱，隨著國內自身免疫性疾病診斷技術的發展和完善，國內自身免疫性疾病市場規模從2016年的29億美元擴張至2020年的45億美元，復合年增長率為12.6%。之后幾年的醫療服務市場需求將受到刺激，預計2025年整體市場規模將達到126億美元，2020年至2025年間復合增長率達28.1%。預計到2030年，國內自身免疫性疾病藥物市場規模將達到323億美元，2025年至2030年的復合增長率達到23.2%。
值得注意的是，必貝特招股書中使用的國內自身免疫性藥物市場規模的數據，系援引自弗若斯特沙利文（以下簡稱“沙利文”）的數據，且相關數據系基于批發價格水平。
然而，沙利文為必貝特提供的上述市場規模數據，卻存在不同“版本”。
1.3 另一上市公司同樣援引沙利文分析數據，同一市場規模相差逾百億元
據簽署日為2022年10月14日的《蘇州澤璟生物制藥股份有限公司2021年度向特定對象發行A股股票募集說明書（注冊稿）》（以下簡稱“澤璟制藥募資書”），蘇州澤璟生物制藥股份有限公司（以下簡稱“澤璟制藥”）同樣對國內自身免疫性疾病藥物市場進行了分析。
據澤璟制藥募資書，在個性化治療需求不斷增長、風濕免疫科數量增加和購藥可及性提高等因素的驅動下，國內自身免疫疾病藥物市場規模預計將持續增長，至2025年將達到601億元，2020年至2025年間年復合增長率達28.1%。至2030年將達到1,702億元，2025年至2030年年復合增長率達23.2%。
其中，2020年，自身免疫疾病化學藥的國內市場規模達133億元，并預計將以15.1%的年復合增長率持續增長，至2025年達到269億元；至2030年將達到526億元，2025年至2030年年復合增長率達14.4%。
需要指出的是，在澤璟制藥募資書披露的國內自身免疫疾病藥物市場規模圖表中，2020年，國內自身免疫性疾病藥物的市場規模達到了174億元。
需要說明的是，澤璟制藥對于國內自身免疫性疾病藥物市場規模的分析亦是引用Frost & Sullivan的分析數據，即沙利文數據，相關數據亦是基于批發價格水平。
據國家統計局于2021年2月28日發布的《2020年國民經濟和社會發展統計公報》，2020年全年，國內美元兌換人民幣的平均匯率為1：6.9。
若按照上述匯率進行測算，必貝特招股書中披露的2020年國內自身免疫性疾病藥物市場規模45億美元，應折合人民幣約為310.5億元。
這也意味著，在同樣援引沙利文數據的背景下，2020年，必貝特招股書中披露的國內自身免疫性疾病藥物市場規模，或比澤璟制藥募資書中所披露的市場規模數據，多出136.5億元。而關于2025年國內自身免疫疾病藥物市場規模預測數，必貝特招股書披露的援引沙利文數據，比澤璟制藥募資書披露的援引沙利文數據，多出268.4億元。
可見，對于2020年國內自身免疫性疾病藥物市場規模數據，必貝特招股書與澤璟制藥募資書均援引沙利文的市場規模數據，但兩份文件數據卻出現矛盾，差值更是達百億元之多，二者援引數據究竟孰真孰假？沙利文的數據是否客觀、權威？均存疑待解。
二、研發人員數量及薪酬不敵同行，委托研發撐起半數研發投入
對于計劃在科創板上市的企業，其自主研發能力的重要性不言而喻。
報告期內，必貝特研發人員數量及平均薪酬均不及可比公司平均水平，并且其扣除股份支付研發投入中有過半系委托研發。
2.1 自稱為創新藥自主研發的生物醫藥企業，依托自主研發技術平臺開發藥物
據招股書，必貝特是一家以臨床價值為導向、專注于創新藥自主研發的生物醫藥企業。必貝特聚焦于腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病等重大疾病領域，依托自主研發構建的核心技術平臺，持續開發臨床急需的全球首創藥物（First-in-Class）和針對未滿足臨床需求的創新藥物。
然而，必貝特的研發人員數量及研發人員平均薪酬，在同行中或并不具備優勢。
2.2 2019-2021年及2022年1-6月，必貝特研發人員數量及平均薪酬低于同行
據出具日為2022年12月28日的《關于廣州必貝特醫藥股份有限公司首次公開發行股票并在科創板上市申請文件的審核問詢函之回復報告》（以下簡稱“首輪問詢回復”），2019-2021年及2022年1-6月，必貝特研發人員數量分別為29人、45人、68人、81人。
同期，必貝特研發人員平均薪酬分別為32.28萬元、32.2萬元、32.78萬元、15.5萬元。
本次上市，必貝特選擇的同行業可比公司分別為益方生物科技（上海）股份有限公司（以下簡稱“益方生物”）、迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司、深圳微芯生物科技股份有限公司、上海艾力斯醫藥科技股份有限公司。
報告期即2019-2021年及2022年1-6月，必貝特4家同行業可比公司研發人員平均數量分別為79人、122人、173人、200人。
同期，必貝特4家同行業可比公司研發人員平均薪酬分別為43.11萬元、47.79萬元、52.78萬元、21.95萬元。
需要說明的是，益方生物并未披露其2022年1-6月研發人員人數以及研發人員平均薪酬，因此未納入上述統計。
可見，2019-2021年及2022年1-6月，必貝特研發人員數量及研發人員薪酬水平，均低于可比公司均值。
對此，必貝特稱其研發人員數量低于同行業可比公司平均水平，系與必貝特所處發展階段相關。而對于研發人員平均薪酬不及同行，必貝特解釋稱系因其產品管線研發僅在境內開展且研發人員團隊規模較小，且高職級研發人員較少所致。
值得關注的是，必貝特過半研發費用均用于委托研發。
2.3 2019-2021年，必貝特委托第三方研發費用占比超50%且逐年增長
據首輪問詢回復，報告期即2019-2021年及2022年1-6月，必貝特研發扣除股份支付的研發投入分別為2,724.84萬元、5,911.75萬元、9,892.38萬元、5,396.57萬元。
2019-2021年及2022年1-6月，必貝特用于自行開展研發費用占扣除股份支付的研發投入的比例分別為46.72%、45.35%、26.63%、31.57%；用于委托第三方研發費用占扣除股份支付的研發投入的比例分別為53.28%、54.65%、73.37%、68.43%。
可見，報告期內，研發投入扣除股份支付費用外，必貝特委托研發費用不僅占比過半，且2019-2021年逐年上升。
且必貝特在首輪問詢回復中表示，公司管線研發開展方式包含自行開展和對外委托開展研發活動兩種方式。公司向CRO供應商及醫院（研究中心）等進行技術采購，是在自身對研發進行整體設計和把控、自主完成核心研發環節的前提下，將部分非核心及政策要求由具備相關資質機構完成的環節或事項，采取委外研究方式解決，委外內容均不涉及公司人在研產品的核心技術，符合行業慣例。
至此不難發現，必貝特研發人員數量及平均薪酬均低于同行，扣除股份支付的研發投入超半數系由委托研發構成，如此看來，必貝特自稱系“專注于創新藥自主研發的生物醫藥企業”成色幾何？
三、核心在研產品具有毒性，單臂試驗因安全性問題被FDA強化上市要求
醫學臨床試驗中，單臂試驗是指設計為開放，不設立平行對照組的一種臨床試驗。在抗腫瘤新藥研發中，單臂試驗最初常用于傳統的細胞毒類抗腫瘤新藥早期探索性階段，利用單臂試驗對研究人群和給藥方案的有效性和安全性進行早期探索，最終通過隨機對照試驗來確證和評價新藥的獲益風險比從而上市。
招股書顯示，必貝特的核心產品BEBT-908是以PI3Kα為主要靶點的PI3K/HDAC抑制劑，計劃通過單臂試驗上市。然而，行業內醫藥公司的Copanlisib以PI3Kα/γ為靶點，卻因缺乏樣本量撤回了其上市申請。此外，FDA投票決議PI3K抑制劑上市需提供隨機數據支持。
3.1 核心在研產品BEBT-908針對PI3K/HDAC雙靶點，用于多種血液腫瘤治療
據招股書，截至簽署日2023年1月3日，必貝特產品均處研發階段，暫無上市產品。
前述提及，必貝特的研發管線擁有6個自主研發的創新藥核心產品處于臨床試驗階段。
其中，BEBT-908是一種針對PI3K/HDAC設計的全球首個（First-in-Class）進入關鍵性臨床的小分子雙靶點抑制劑，用于多種血液腫瘤和實體瘤的治療。
BEBT-908的創新性在于，其針對PI3K和HDAC兩個靶點進行設計，選擇性抑制具有協同作用的腫瘤細胞信使核心蛋白激酶靶點PI3K和表觀遺傳調控靶點HDAC，與單靶點藥物相比具有更強的破壞腫瘤細胞信使網絡能力，并對腫瘤細胞有強大的協同殺傷作用，可克服單靶點藥物的固有或獲得性耐藥限制。
可以看出，BEBT-908是一款以PI3K和HDAC為靶點的雙靶點抑制劑，可用于多種血液腫瘤和實體瘤的治療，是必貝特的核心產品之一。
基于BEBT-908作用雙靶點的創新性特性，監管層對其安全性提出了質疑。
3.2 PI3K抑制劑安全性遭問詢，稱同靶點亞型PI3Kα的上市藥物暫無撤市
據首輪問詢回復，截至出具日2022年12月28日，國內僅分別批準了一款PI3K抑制劑與HDAC抑制劑，全球范圍內尚未有雙靶點或聯用藥物獲批上市。在研的相同靶點藥品基本為單靶點且多用于治療實體瘤。
因此，監管層要求必貝特說明境內外對于PI3K和HDAC兩個靶點的研究情況，是否存在相關靶點藥物因有效性、安全性問題研發失敗或撤市的情況。
對此，必貝特稱，截至2022年6月30日，全球已上市的PI3K抑制劑，除了已在國內上市的石藥集團有限公司（以下簡稱“石藥集團”）的Duvelisib外，還有Gilead Sciences,Inc.的Idelalisib、Bayer AG（以下簡稱“拜耳醫藥”）的Copanlisib、Verastem,Inc.的Duvelisib、Novartis AG（以下簡稱“諾華”）的Alpelisib、TG Therapeutics,Inc.的Umbralisib。
需要說明的是，上述產品中，Idelalisib的靶點為PI3Kδ，Copanlisib的靶點為PI3Kα、PI3Kγ，Duvelisib的靶點為PI3Kδ、PI3Kγ，Alpelisib的靶點為PI3Kα，Umbralisib的靶點為PI3Kδ、CK1ε，而必貝特的BEBT-908是PI3Kα為主的PI3K/HDAC抑制劑。
同時必貝特坦言，在全球范圍內，存在PI3K抑制劑或HDAC抑制劑因有效性或安全性問題而撤市的情況。
這其中，因安全性等方面問題而撤市的包括Idelalisib、Duvelisib、Umbralisib，此三者均為PI3Kδ、PI3Kδ/γ抑制劑。而拜耳醫藥的PI3Kα/γ抑制劑Copanlisib、諾華的PI3Kα抑制劑Alpelisib無撤市情形。
也就是說，根據首輪問詢回復，目前已上市PI3K抑制劑中存在撤市情形的藥品靶點，均與BEBT-908的作用靶點PI3Kα不同。與必貝特BEBT-908具有相同作用靶點的Copanlisib與Alpelisib無撤市情形。
另外，必貝特的BEBT-908獲批可附條件結果，以申請上市。
3.3 BEBT-908獲準以單臂試驗結果附條件申請上市，評估次要終點至少包括總生存期
據首輪問詢回復，必貝特的BEBT-908首個推進的適應癥，為復發或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤（以下簡稱“r/r DLBCL”）。
需要說明的是，招股書顯示，r/r DLBCL是淋巴瘤的一種，而淋巴瘤屬于血液系統惡性腫瘤。
2021年1月，必貝特取得國家藥品監督管理局藥品審評中心（以下簡稱“CDE”）同意，可將BEBT-908用于r/r DLBCL適應癥的II期單臂臨床試驗作為關鍵性臨床試驗，并視結果提交附條件上市申請。
具體來看，根據必貝特與CDE就BEBT-908針對r/r DLBCL以單臂試驗支持有條件上市的溝通記錄，r/r DLBCL關鍵單臂試驗有效性評估的終點指標所選制訂計劃為：（1）主要指標：客觀緩解率（ORR），包括部分緩解（PR）和完全緩解（CR）；（2）次要指標：疾病控制率（DCR）和緩解持續時間（DOR）以及無進展生存期（PFS）。
據此，CDE對上述制定計劃答復為：同意BEBT-908針對r/r DLBCL的單臂試驗，以客觀緩解率（ORR）為主要終點，次要終點至少還應包括總生存期（OS）。
2022年12月，必貝特提交了PRE-NDA會議申請，并預計于2023年一季度提交NDA。
然而，上述藥物單臂試驗的試驗方式，存在著不確定性。
3.4 單臂試驗較之隨機對照試驗可減少樣本量，但因不設立平行對照組存在不確定性
據首輪問詢回復，相比于隨機對照試驗，單臂試驗可減少樣本量、縮短療效評價時間、縮短臨床研發時間，但主要劣勢為不設立平行對照組，在評價療效時可能會引入偏倚因素，采用試驗結果作為獲益風險評估依據時，可能存在不確定性。
也就是說，BEBT-908申請通過單臂試驗上市，雖試驗過程有著可減少樣本量等優勢，但需承擔在評價療效時可能會引入偏倚因素等更多的不確定性。
實際上，2021年，前述拜耳醫藥以PI3Kα、PI3Kγ為靶點的Copanlisib，曾因樣本過少主動撤回上市申請。
3.5 Copanlisib針對PI3Kα/γ靶點，2021年即因樣本量過少存風險撤回上市申請
據歐洲藥品管理局（以下簡稱“EMA”）公開信息，2021年12月20日，拜耳醫藥撤回了用于治療既往接受過治療的邊緣區淋巴瘤（以下簡稱“MZL”）成年患者的Aliqopa藥物的上市申請。
需要說明的是，Aliqopa的國際非專利名稱或通用名稱即為Copanlisib，其活性物質亦為Copanlisib。而MZL亦是血液系統惡性腫瘤的一種。
根據EMA的審查，EMA對Aliqopa的單藥研究設計表示擔憂，并因其研究設計過程缺乏參照對象，而對結果的穩健性提出質疑。此外，美國食品藥物管理局（以下簡稱“FDA”）亦認為Aliqopa的單藥治療研究中MZL患者人數太有限，無法在撤回時對藥物的有效性和安全性得出結論。
因此，在撤回時，EMA無法就Aliqopa治療MZL的有效性得出結論，其意見是Aliqopa在單藥治療中的收益并未超過其風險。
對此，拜耳醫藥同樣表示其撤回Aliqopa藥物的上市申請，原因為需等候進一步取得描述Aliqopa藥物的收益與風險特征的分析或數據。
由此可見，與必貝特BEBT-908具有相同靶點PI3Kα的拜耳醫藥的Copanlisib藥物，因缺少足夠的患者人數，以及治療中的收益未能超過其風險等問題，無法被出具安全性和有效性的結論，而在2021年12月撤銷了上市申請。
在此背景下，必貝特為了減少樣本數量而選擇以單臂試驗結果上市的BEBT-908，又是否會面臨相同的局面？
雪上加霜的是，2022年，FDA投票決議PI3K抑制劑不得通過單臂試驗結果上市。
3.6 2022年4月21日，FDA投票決議PI3K抑制劑上市需提供隨機數據支持
2022年4月21日，FDA腫瘤藥物咨詢委員會（以下簡稱“ODAC”）發布了題為“PI3K抑制劑在血液系統惡性腫瘤中應用”的會議簡報（以下簡稱“簡報”）。
簡報討論了PI3K抑制劑的整體類別、其獨特的毒性以及未來對PI3K抑制劑應用于血液系統惡性腫瘤病人的最佳藥物開發方法。為重新審視PI3K抑制劑在血液系統惡性腫瘤中的開發與應用，需解決一個首要問題，即是否應該避免將PI3K抑制劑的單臂試驗作為優于隨機對照試驗的監管方案。
對比單臂試驗與隨機對照試驗，簡報指出，單臂試驗的臨床數據限制了對療效和安全性的分析。而隨機對照試驗是控制混雜因素最有效的方式，因此也是研究風險與收益的最佳途徑。
在最后結論中，簡報指出，在六項隨機試驗中，每項試驗的PI3K抑制劑組的不良事件死亡率較高，PI3K抑制劑在血液系統惡性腫瘤中的經驗表明，截至簡報發布日2022年4月21日前后，在單臂試驗中使用客觀緩解率（ORR）作為上市申請標準的模式受到挑戰。
對此，ODAC就PI3K抑制劑是否需要隨機數據來支持對血液系統惡性腫瘤患者的獲益及風險評估，展開了討論。
與此同時，在上述簡報發布同日，即2022年4月21日，FDA發布“PI3K抑制劑在血液系統惡性腫瘤中應用”會議的最終會議紀要（以下簡稱“紀要”）。
紀要顯示，ODAC在該次試驗中觀察到PI3K抑制劑藥物具有毒性，以及在此前隨機試驗中觀察到，該藥物對總生存期（OS）存在潛在的損害與其有效劑量與毒性劑量之間的差別過小。考慮上述原因后，ODAC就未來PI3K抑制劑上市是否應得到隨機數據支持一事進行了投票，最終的投票結果為16票贊成，0票反對，1票棄權。
可見，必貝特BEBT-908準備計劃使用以ORR作為主要療效終點的單臂試驗結果來附條件申請上市。而需要指出的是，ODAC認為PI3K抑制劑的毒性會對患者的總生存期造成潛在損害，其有效劑量和毒性劑量之間的差距過小，因此未來PI3K抑制劑的上市批準需要提供隨機試驗數據，單臂試驗結果無法支持其上市。但拜耳醫藥的同類藥物Copanlisib曾因樣本數量不足而無法支持其上市，最終撤市。
此外，FDA更是認為單臂試驗中使用ORR作為上市申請標準的模式受到挑戰，投票決議此后PI3K抑制劑上市需提供隨機試驗數據。BEBT-908的單臂試驗結果能否有效支撐其上市？
十年磨一劍，霜刃未曾試。尚無產品上市的必貝特，日后或將面臨更多挑戰。
原文標題 : 必貝特涉嫌夸大在研產品市場規模 核心產品上市申請或生變
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