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在動物模型實驗中，堪薩斯大學(xué)（University of Kansas）的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種可能的針對阿爾茨海默病 （AD） 的免疫新方法。

堪薩斯大學(xué)5月3日消息

他們的方法使用了一種重組的富含甲硫氨酸（Met，又稱蛋氨酸）的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)來自玉米，然后在體外氧化產(chǎn)生抗原：富含甲硫氨酸亞砜（MetO）的蛋白質(zhì)。這種抗原注射到體內(nèi)后，會刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對 β－淀粉樣蛋白的 MetO 成分的抗體，β－淀粉樣蛋白是一種對腦細(xì)胞有毒的蛋白質(zhì)，被視為阿爾茨海默病的標(biāo)志。該研究結(jié)果近日發(fā)表在同行評審的開放獲取期刊《抗氧化劑》（Antioxidants）上。

研究于2022年4月13日發(fā)表在《Antioxidants》（最新影響因子：6．312）雜志上

“隨著年齡的增長，我們有更多的氧化應(yīng)激，然后 β－淀粉樣蛋白和其他蛋白質(zhì)積累并被氧化和聚集——這些蛋白質(zhì)對降解或清除有抵抗力，”首席研究員、堪薩斯大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)和毒理學(xué)副教授 Jackob Moskovitz 說， “在之前 2011 年發(fā)表的一項研究中，我給阿爾茨海默病模型小鼠注射了一種類似的富含甲硫氨酸亞砜的蛋白質(zhì)，結(jié)果顯示海馬體中的淀粉樣斑塊負(fù)荷減少了約 30％，海馬體是阿爾茨海默病損害的主要區(qū)域。”

Moskovitz 用于 AD 模型小鼠疫苗接種的富含 MetO 的蛋白質(zhì)能夠促使免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對含有 MetO 的蛋白質(zhì)的抗體，包括含有 MetO 的 β－淀粉樣蛋白。引入以玉米為基礎(chǔ)的富含 MetO 的蛋白質(zhì)（抗原）可促進身體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生和部署針對 MetO 的抗體，并將其用于先前耐受的含 MetO 蛋白質(zhì)（包括 MetO－β－淀粉樣蛋白），并最終降低毒性 β－淀粉樣蛋白和大腦中其他可能的蛋白質(zhì)的水平。

Jackob Moskovitz 副教授

在新的后續(xù)研究中，Moskovitz 和他的合著者將富含 MetO 的蛋白質(zhì)注射到 4 個月大的 AD 模型小鼠中，這些小鼠經(jīng)過基因改造以發(fā)展成家族性阿爾茨海默病。隨后的測試表明，這種方法會激發(fā)小鼠的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體，從而緩解老年（10 個月大的小鼠）出現(xiàn)的 AD 表型。

“這種治療誘導(dǎo)了血漿中抗 MetO 抗體的產(chǎn)生，這種抗體在至少 10 個月大時表現(xiàn)出顯著的滴度，”作者說。

Moskovitz 抗氧化劑研究的合著者是堪薩斯大學(xué)的藥理學(xué)和毒理學(xué)助理教授 Adam Smith，Smith 實驗室的研究生 Kyle Gossman 和 Benjamin Dykstra，和  Del Shankel  結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心蛋白質(zhì)生產(chǎn)組主任 Philip Gao。

在一系列測試中，堪薩斯大學(xué)的研究人員評估了注射MetO小鼠與未接受MetO的類似小鼠的記憶力

“我們通過‘Y’型迷宮測量短期記憶能力，這在阿爾茨海默病中非常重要——因為當(dāng)人們患上阿爾茨海默病時，他們的短期記憶會消失，而舊的記憶仍然存在，” Moskovitz 說，“你把一只小鼠放在一個形狀像‘Y’的迷宮里，這樣它們就可以去左側(cè)或右側(cè)了。但是然后你在中間引入第三條路，如果它們認(rèn)為第三條路是新的，它們會花更多時間探索新路，因為它們有好奇心。如果它們甚至沒有注意到還有第三條路——因為它們在看到它的那一刻就忘記了它——他們會花更多的時間在右側(cè)或左側(cè)。”

根據(jù) Moskovitz 的說法，與對照組相比，注射富含 MetO 的小鼠的記憶力提高了大約 50％。

在另一個實驗中，小鼠的任務(wù)是在水迷宮中定位一個平臺。

“我們給了它們六天的時間來學(xué)習(xí)，甚至那些患有阿爾茨海默病的小鼠最終也知道了平臺的位置——但我們發(fā)現(xiàn)第二天之后有很大的不同，注射了抗原的小鼠比未免疫的小鼠學(xué)習(xí)得快得多， ” Moskovitz 說，“然后我們移除平臺，看看它們是否僅憑記憶記住平臺在哪里，而不是通過查看。再一次，我們看到了很大的不同。與未免疫的對照小鼠相比，抗原免疫的小鼠記得并花更多時間在它們接受訓(xùn)練的平臺附近。”

除了短期記憶改善外，該研究表明，注射抗原的小鼠表現(xiàn)出更好的長期記憶能力，降低了血漿和大腦中的 β－淀粉樣蛋白水平，以及“降低了海馬和皮質(zhì)區(qū)域星形膠質(zhì)細(xì)胞中的 β－淀粉樣蛋白負(fù)擔(dān)和 MetO 積累，降低了活化小膠質(zhì)細(xì)胞的水平，并在同一腦區(qū)提高了抗氧化能力（通過增強轉(zhuǎn)錄因子 Nrf2 的核定位）。”

研究人員發(fā)現(xiàn)，研究中收集的數(shù)據(jù)可能具有轉(zhuǎn)化性，這表明主動免疫“可能會延遲或預(yù)防 AD 發(fā)作”。

Moskovitz 說，隨著阿爾茨海默病的風(fēng)險在年齡增長中增加，可以給人們進行這種免疫接種，“大約在5、60歲人們被告知第一次去做結(jié)腸鏡檢查的時候，”他說， “進一步加強注射可以維持免疫，如同人們對 COVID 疫苗非常熟悉的過程。”

主動免疫將代表對當(dāng)前被動免疫方案的改進，因為甲硫氨酸亞砜抗原促使免疫系統(tǒng)產(chǎn)生自己的抗體。在被動免疫中，抗體直接注射到體內(nèi)，但會產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用（如腦炎），并且隨著時間的推移容易被免疫系統(tǒng)排斥為非自身抗體。

Moskovitz 說，這一研究領(lǐng)域的下一步將是在感興趣的制藥公司的贊助下進行人體臨床前和臨床試驗。

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       原文標(biāo)題 : 研究為針對阿爾茨海默病的主動免疫提供了有希望的新基礎(chǔ)