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前言

嵌合抗原受體（CAR）是一種受體蛋白，它賦予免疫細(xì)胞新的能力，以靶向特定的抗原蛋白。CAR－T細(xì)胞治療在血液惡性腫瘤取得了巨大的成就。2017年，美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）首次批準(zhǔn)了兩種CAR－T療法，即tisagenlecleucel（Kymriah?）和Axicabatagene ciloleucel（Yescarta?），分別用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。到目前為止，已有5種CAR－T療法得到了批準(zhǔn)。CAR－T細(xì)胞療法作為癌癥治療方面革命性的生物技術(shù)產(chǎn)品，展現(xiàn)出未來征服癌癥的卓越潛力。

然而CAR－T細(xì)胞仍存在一些不足，例如副作用、毒性、T細(xì)胞耗竭，并且在實體瘤的治療中顯示出很低的療效等。目前，以CAR技術(shù)為核心的新型細(xì)胞療法，CAR－NK、CAR－NKT、CAR－巨噬細(xì)胞（CAR－M）、CAR－Treg、CAR－γδT等異軍突起，尤其CAR－NK和CAR－M在腫瘤的免疫治療中展現(xiàn)出廣闊的前景。

CAR－T細(xì)胞發(fā)展簡史

回顧CAR－T的發(fā)展史，首先要提到1957年Thomas及其同事報告的首次白血病患者骨髓移植以及隨后Miller等人發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞的起源。然而，直到1986年Steven Rosenberg報告了一項關(guān)于腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）的研究，這才讓人們將目光鎖定在“患者自身的免疫細(xì)胞可以對抗自身癌癥”的理念上。

1992年，Sadelain等人成功地建立了逆轉(zhuǎn)錄病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移到T淋巴細(xì)胞的方法，使基因修飾成為在實驗或治療環(huán)境中控制免疫的手段。幾乎與此同時，ZeligEshhar及其同事利用抗體結(jié)合域和T細(xì)胞受體上免疫球蛋白的γ或ζ亞單位，通過嵌合單鏈設(shè)計了細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞的特異性激活，從而開發(fā)出第一代CAR－T細(xì)胞。

五年后，Sadelain博士的研究小組證明，將CD28等共刺激信號整合到CAR－T中可增強生存、增殖并保持活性，從而開發(fā)出第二代CAR。隨后，攜帶靶向CD19的CAR－T細(xì)胞被開發(fā)出來，并啟動了慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）和急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）的I期臨床試驗。試驗結(jié)果證明CAR－T療法在化療難治性ALL的成人中誘導(dǎo)有效緩解，隨后生物工藝生產(chǎn)規(guī)模擴大。

2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了CD19 CAR－T細(xì)胞療法（Tisagenlecleucel）適用于兒童和年輕人的ALL。到目前為止，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了五種用于癌癥治療的CAR－T細(xì)胞治療藥物。

CAR－T細(xì)胞治療的挑戰(zhàn)

CAR－T細(xì)胞治療面臨的挑戰(zhàn)，主要與副作用、毒性、T細(xì)胞耗竭和惡性腫瘤微環(huán)境（TME）有關(guān)。此外，在大規(guī)模生產(chǎn)中的制造過程目前既耗時又昂貴，因此，使盡可能多的患者接受CAR－T細(xì)胞免疫治療成為一個更大的挑戰(zhàn)。

副作用和毒性

在CAR－T細(xì)胞輸注后，這種免疫療法可能具有潛在的致命毒性。毒性主要有兩類：細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性（NTX）或CAR－T細(xì)胞相關(guān)腦病綜合征（CRES）。

CRS或“細(xì)胞因子風(fēng)暴”是一種全身炎癥反應(yīng)，由大量活化淋巴細(xì)胞（B細(xì)胞、T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞）以及髓系細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和單核細(xì)胞）引起廣泛的臨床癥狀，包括發(fā)熱、疲勞、頭痛、皮疹、關(guān)節(jié)痛和肌痛。NTX是CAR－T細(xì)胞免疫治療的另一常見并發(fā)癥，發(fā)生在40％以上的患者中。患者表現(xiàn)出各種癥狀，如困惑、遲鈍、震顫、譫妄、找詞困難和頭痛。

CAR－T細(xì)胞耗竭

盡管CAR－T細(xì)胞治療完全緩解率高，然而大部分獲得緩解的患者在幾年內(nèi)表現(xiàn)出疾病復(fù)發(fā)，B－ALL的復(fù)發(fā)率從21％到45％不等，并隨著隨訪時間的延長而增加。治療失敗的部分原因是實體瘤產(chǎn)生的TME導(dǎo)致的CAR－T細(xì)胞耗竭。

CAR－T細(xì)胞耗竭是指一種功能障礙狀態(tài)，其特征是由于持續(xù)的抗原刺激、CAR結(jié)構(gòu)的共刺激域和抑制性受體的表達(dá)增加而導(dǎo)致抗原特異性T細(xì)胞的缺失。體外CAR－T細(xì)胞研究表明，在CAR－T細(xì)胞耗竭過程中，抑制性受體（如PD－1、Lag3、Tim3和TIGIT）的表達(dá)上調(diào)，以及通過CTLA－4抑制PI3K／AKT通路，是導(dǎo)致抗腫瘤功能喪失的主要原因。細(xì)胞因子在其中也起著重要作用，如耗竭的CAR－T細(xì)胞降低表達(dá)分泌IL－2、TNF－α和IFN－γ的能力此外。其他因素，如轉(zhuǎn)錄因子、代謝和表觀遺傳修飾，也在CAR－T細(xì)胞耗竭發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

腫瘤微環(huán)境

CAR T細(xì)胞免疫治療在實體瘤中尚未取得成功。一個可能的原因是TME的免疫抑制性質(zhì)影響過繼免疫治療的療效。實體瘤存在高度浸潤間質(zhì)細(xì)胞，如癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）和抑制性免疫細(xì)胞，包括髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）、腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TAN）、肥大細(xì)胞，和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），它們有助于建立一種免疫抑制性TME，能夠干擾CAR－T細(xì)胞療法的療效。

CAR－NK的研究概況

NK細(xì)胞是第一個被鑒定的先天性淋巴細(xì)胞（ILC）亞型，能對病毒感染和／或轉(zhuǎn)化的細(xì)胞產(chǎn)生多種效應(yīng)器功能，主要是細(xì)胞殺傷和產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子。CAR－NK療法的研究目前處于起步階段，臨床前和臨床研究的數(shù)量逐年增加，這體現(xiàn)在每年都在增加的關(guān)于CAR－NK的研究論文。

此外，在研究的靶標(biāo)方面，Her2是實體瘤最常用的靶點，而CD19抗原在血液腫瘤中最常見。使用原代NK細(xì)胞的研究中，65％的人在研究B細(xì)胞惡性腫瘤，CD19是最受歡迎的靶點。有趣的是，在使用NK細(xì)胞系的研究中，研究實體瘤是血液惡性腫瘤的2倍以上。

在臨床研究方面， CD19－CAR－NK細(xì)胞對血液系統(tǒng)腫瘤有很高的應(yīng)答率。除了CD19外，淋巴瘤和白血病的CAR－NK細(xì)胞臨床研究也針對CD7（NCT02742727）和CD33（NCT02944162）。目前，有幾種針對血液惡性腫瘤的CAR－NK細(xì)胞臨床試驗正在進(jìn)行中。

還有多項針對實體瘤的研究處于啟動或招募階段。