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威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院研究人員的一項(xiàng)研究表明，抑制腦內(nèi)免疫細(xì)胞的一個重要信號通路可能會緩解大腦炎癥，從而減緩阿爾茨海默病和其他一些神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)程。這一發(fā)現(xiàn)指出了針對神經(jīng)退行性疾病的新治療策略的可能性。神經(jīng)退行性疾病在老年人中較為常見，迄今為止還沒有有效的治療方法。

威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院4月14日消息

大腦炎癥，特別是通過激活大腦中稱為小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫細(xì)胞，長期以來一直被認(rèn)為是神經(jīng)退行性疾病的共同特征。一種稱為 tau 的神經(jīng)元蛋白的異常、線狀聚集體（“纏結(jié)”）的擴(kuò)散是這些疾病的另一個常見特征。

在近日發(fā)表在《自然－通訊》（Nature Communications）雜志上的這項(xiàng)研究中，研究人員表明，Tau 蛋白纏結(jié)通過一種名為 NF－κB 通路的多功能信號通路，幫助觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥激活。在基于 tau 的阿爾茨海默病小鼠模型中抑制小膠質(zhì)細(xì)胞 NF－κB 信號傳導(dǎo)在很大程度上使免疫細(xì)胞擺脫了炎癥狀態(tài)，并逆轉(zhuǎn)了動物的學(xué)習(xí)和記憶問題。

研究于2022年4月12日發(fā)表在《Nature Communications》（最新影響因子：14．919）雜志上

“我們的研究結(jié)果表明，抑制過度活躍的 NF－κB 可能是阿爾茨海默病和其他 tau 介導(dǎo)的神經(jīng)退行性疾病的一種很好的治療策略。”資深作者甘莉（Li Gan）博士說，她是海倫和羅伯特·阿佩爾阿爾茨海默病研究所（Helen and Robert Appel Alzheimer’s Disease Research Institute）的主任和威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院（Weill Cornell Medicine）費(fèi)爾家族大腦和心理研究所（Feil Family Brain and Mind Research Institute）神經(jīng)退行性疾病的 Burton P ．和Judith B． Resnick 杰出教授。

甘莉 教授

在阿爾茨海默病、帕金森病、皮克病、進(jìn)行性核上性麻痹、額顳葉失智和其他神經(jīng)退行性疾病的大腦受影響區(qū)域的神經(jīng)元中都發(fā)現(xiàn)了 tau 蛋白纏結(jié)。實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)神經(jīng)纖維纏結(jié)被注射到動物的大腦中，就會形成新的神經(jīng)纖維纏結(jié)，從而產(chǎn)生連鎖反應(yīng)，使神經(jīng)纖維纏結(jié)擴(kuò)散到大腦的其他區(qū)域。對阿爾茨海默病和其他“tau蛋白病”的尸檢研究表明，這種纏結(jié)的擴(kuò)散通常密切跟蹤疾病的進(jìn)展。

纏結(jié)在傷害腦細(xì)胞中的確切作用一直沒有被完全理解。然而，之前的研究表明，Tau 蛋白纏結(jié)可以與小膠質(zhì)細(xì)胞相互作用，以某種方式使小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入炎癥、疾病相關(guān)狀態(tài)。在這種炎癥狀態(tài)下，通常試圖消耗 tau 蛋白纏結(jié)的小膠質(zhì)細(xì)胞在這方面變得相對低效。大部分 tau 蛋白最終沒有被消化，而是從小膠質(zhì)細(xì)胞中排泄出來，形成新的纏結(jié)。

在這項(xiàng)新研究中，甘博士和她的團(tuán)隊(duì)從細(xì)胞培養(yǎng)和小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，Tau 蛋白纏結(jié)主要通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的 NF－κB 信號通路，將小膠質(zhì)細(xì)胞推入這種與疾病相關(guān)的炎癥狀態(tài)。在一種主要由種子 tau 蛋白驅(qū)動的阿爾茨海默病小鼠模型中，他們顯示，保持小膠質(zhì)細(xì)胞中 NF－κB 通路的過度活躍，可以增強(qiáng)纖維纏結(jié)的播散和擴(kuò)散，從而進(jìn)一步促進(jìn) NF－κB 的激活。相反，NF－κB的關(guān)閉阻斷了這種惡性循環(huán)，并明顯減少了纏結(jié)的擴(kuò)散。

Tau 激活小膠質(zhì)細(xì)胞的NF－κB通路

在另一種 tau 小鼠模型中，老化的神經(jīng)元形成了 tau 纏結(jié)，研究人員發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞 NF－κB 的失活使小膠質(zhì)細(xì)胞幾乎完全脫離炎癥和疾病相關(guān)狀態(tài)，恢復(fù)了更正常的細(xì)胞外觀和基因活動模式。這種抑制小膠質(zhì)細(xì)胞吐出有毒 tau 蛋白種子的轉(zhuǎn)變，顯著地阻止了小鼠在該模型中正常發(fā)育的關(guān)鍵認(rèn)知和記憶缺陷。

“總的來說，我們的實(shí)驗(yàn)表明，Tau 蛋白對認(rèn)知的毒性作用需要小膠質(zhì)細(xì)胞 NF－κB 信號，”資深作者 Wenjie Luo 博士說，她是威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院阿佩爾阿爾茨海默病研究所和費(fèi)爾家族大腦和心理研究所的神經(jīng)科學(xué)研究副教授。

在過去的二十年里，許多實(shí)驗(yàn)性的阿爾茨海默病治療方法都旨在通過針對淀粉樣蛋白斑塊和最近的 tau 蛋白纏結(jié)來減緩或停止疾病進(jìn)程。到目前為止，所有這些努力都在大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中失敗了。甘博士說，新的發(fā)現(xiàn)表明，未來的藥物馴服過度活躍的小膠質(zhì)細(xì)胞的 NF－κB 信號可能會有更好的效果。

小膠質(zhì)細(xì)胞NF－kB加速tau聚集物在接種tau種子的小鼠皮質(zhì)中的播種和擴(kuò)散。耗盡小膠質(zhì)細(xì)胞NF－kB（右上）或抑制小膠質(zhì)細(xì)胞NF－kB（右下）減少了tau聚集的數(shù)量

她的實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)在正在繼續(xù)進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以更精確地了解小膠質(zhì)細(xì)胞 NF－κB 信號傳導(dǎo)是如何影響至少數(shù)百個其他小膠質(zhì)細(xì)胞基因的活動、損害神經(jīng)元并導(dǎo)致認(rèn)知和記憶缺陷的。研究人員將研究如何在不影響大腦免疫細(xì)胞正常功能的情況下抑制過度活躍的 NF－κB 信號的特定方面。

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       原文標(biāo)題 : 免疫細(xì)胞中的關(guān)鍵信號通路可能是阿爾茨海默病的新靶點(diǎn)