創(chuàng)建家犬自閉癥模型,希諾谷生物獲國家級(jí)關(guān)鍵科學(xué)課題
在剛剛過去的2020年世界自閉癥日,北京希諾谷生物科技有限公司發(fā)布自閉癥家犬模型實(shí)驗(yàn)視頻。此前,希諾谷生物曾在2018年3月成功誕生世界首例基因編輯自閉癥模型犬。
視頻中,野生型比格犬會(huì)主動(dòng)與人互動(dòng)交流,聽到陌生人呼叫名字也有反應(yīng),而Shank3(突觸后密集區(qū)支架蛋白基因)基因編輯家犬自閉癥模型則與人無目光對視,無交流互動(dòng)、喜歡獨(dú)處,偶爾會(huì)瘋狂轉(zhuǎn)圈。
希諾谷生物副總經(jīng)理趙建平告訴動(dòng)脈網(wǎng),Shank3基因編輯犬出現(xiàn)的行為學(xué)異常和重復(fù)刻板是自閉癥的臨床核心癥狀,“作為動(dòng)物模型,要模擬病人發(fā)病機(jī)制和臨床特征,除了需要敲除SHANK3基因外,更重要的就是行為模式和社交互動(dòng)要與病人契合。” 這是人類首次運(yùn)用犬基因編輯技術(shù)和克隆技術(shù)來構(gòu)建社交與情感相關(guān)基因突變體,由此揭示社交和情感的生物學(xué)基礎(chǔ)。
據(jù)了解,2019年12月,希諾谷生物聯(lián)合中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所、中國科學(xué)院生物物理研究所、中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所、北京大學(xué)五家單位共同申請的科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“變革性技術(shù)關(guān)鍵科學(xué)問題”中“社交與情感的生物學(xué)基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究”專項(xiàng),順利通過答辯,課題研究全面展開。
犬是人類馴養(yǎng)時(shí)間最長的動(dòng)物之一,最早的被馴犬可以追溯至一萬多年前的新石器時(shí)期。以家犬為模式動(dòng)物,開展社交與情感以及認(rèn)知功能研究領(lǐng)域,能夠更好地揭示人類社交和情感的遺傳和神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制,未來有可能帶來認(rèn)知和精神疾病藥物研發(fā)的突破。
國際領(lǐng)先的動(dòng)物基因科技商業(yè)化供應(yīng)商
自1943年自閉癥首次被確診以來,科學(xué)家一直致力于找出這種疾病更深層次的發(fā)病機(jī)制。通過對大量自閉癥患者樣本的基因檢測,研究人員發(fā)現(xiàn),SHANK3與自閉癥有著巨大的關(guān)聯(lián)。
SHANK3是目前研究最深入的幾個(gè)孤獨(dú)癥致病基因之一,其導(dǎo)致的孤獨(dú)癥譜系主要臨床癥狀為肌肉張力減退、發(fā)育遲緩、語言缺失或滯后、社交障礙、甚至智力障礙。通過對家犬的全基因組序列分析,研究人員發(fā)現(xiàn)在家犬中Shank3基因結(jié)構(gòu)與人類相似。于是,希諾谷生物針對家犬進(jìn)行了基因編輯。趙建平先生告訴動(dòng)脈網(wǎng),目前公司擁有Shank3 21號(hào)外顯子片段刪除、5~21號(hào)外顯子大片段刪除的F0代以及不同基因類型的大量雜合F1代。通過表型分析,突變?nèi)憩F(xiàn)出不同程度的運(yùn)動(dòng)能力異常、重復(fù)刻板、犬/犬和人/犬社交異常、認(rèn)知障礙等自閉癥臨床癥狀。
希諾谷生物創(chuàng)立于2012年,是一家位于北京昌平科技園的國家高新技術(shù)企業(yè)。作為國內(nèi)從事動(dòng)物基因科技商業(yè)化的企業(yè),希諾谷創(chuàng)建了動(dòng)物基因編輯和體細(xì)胞克隆兩大技術(shù)平臺(tái),開展犬、貓、馬、豬、牛等多物種克隆,開辟了全球基因編輯家犬疾病模型這一全新的領(lǐng)域,開發(fā)新一代模式動(dòng)物。
希諾谷生物相繼培育出世界首例基因編輯動(dòng)脈粥樣硬化疾病模型犬“蘋果”、世界首例基因編輯克隆犬“龍龍”、世界首例自閉癥疾病模型犬、世界首例點(diǎn)突變GCK糖尿病模型犬、世界首例LCA先天性黑蒙模型犬、國內(nèi)第一例克隆警犬“昆勛”、國內(nèi)第一只克隆貓“大蒜”等,并在清華啟迪和建銀國際機(jī)構(gòu)助力下,推動(dòng)科技成果產(chǎn)業(yè)化,逐步開展商業(yè)化應(yīng)用。
實(shí)際上,犬類被用作藥物開發(fā)的試驗(yàn)動(dòng)物已經(jīng)有相當(dāng)長的研究歷史,犬是國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,并且曾經(jīng)貢獻(xiàn)多個(gè)諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。趙建平先生指出,家犬在長期與人類相伴生存的過程中,相似的生長環(huán)境和飲食結(jié)構(gòu),長期的趨同進(jìn)化,發(fā)展出了許多與人類相近的特性,往往更加順服,實(shí)驗(yàn)中的配合度也較高。“實(shí)驗(yàn)中使用較多的家犬是比格犬,它們在組織學(xué)、解剖學(xué)、結(jié)構(gòu)學(xué)等方面與人類似,在藥物代謝和毒理學(xué)研究里發(fā)揮了重要作用。”
自創(chuàng)立以來,希諾谷生物一直致力于開發(fā)模擬人類臨床疾病的系列基因編輯家犬疾病模型,已經(jīng)形成覆蓋腦科學(xué)、心腦血管、代謝性疾病、罕見病等多個(gè)方向的模式動(dòng)物,最多繁育到F2代,為國內(nèi)多個(gè)科研機(jī)構(gòu)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、生物醫(yī)藥企業(yè)提供支撐疾病發(fā)病機(jī)制研究、藥物有效性評(píng)價(jià)、新藥研發(fā)實(shí)驗(yàn)、非藥物治療有效性實(shí)驗(yàn)與評(píng)價(jià)的模式動(dòng)物。

與其他類型的模式動(dòng)物,如小鼠、非人靈長類猴相比,家犬具有豐富的社交和情感,特別是與人類跨物種間的社交和情感,配合度高、繁殖快,便于遺傳操作。同時(shí),犬作為常見寵物,具備相對完善的醫(yī)療體系,影像、B超、生化等檢查檢測可為模型犬的研究與應(yīng)用提供充分的醫(yī)療手段,是研究多種人類常見疾病的理想模式動(dòng)物。基因編輯家犬疾病模型,采用基因工程的方法對犬基因組進(jìn)行基因編輯,其疾病癥狀為原發(fā)癥狀,表型持續(xù)時(shí)間長,且具有可遺傳性,能夠更全面、真實(shí)地模擬人類疾病。
據(jù)趙建平先生介紹,目前,希諾谷生物主要通過成熟模型銷售和委托定制開發(fā)兩種方式輸出模式動(dòng)物。對于培育相對成熟的模式動(dòng)物,如全身性動(dòng)脈粥樣硬化家犬模型、自閉癥家犬模型,主要采取訂單銷售的方式直接面向用戶提供產(chǎn)品;而對于研究團(tuán)隊(duì)新的課題方向,需要進(jìn)一步開發(fā)的模式動(dòng)物,希諾谷生物則通過定制開發(fā)的方式完成交付。同時(shí),鑒于許多科研團(tuán)隊(duì)沒有大動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)和場地,公司提供基于模式動(dòng)物開展大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)服務(wù)。通過多年的運(yùn)營,希諾谷生物積累下豐富經(jīng)驗(yàn)及研究能力,與多所國內(nèi)外高校、科研院所、制藥企業(yè)建立了穩(wěn)定的合作關(guān)系。
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