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CD4+T細(xì)胞改變腫瘤代謝，導(dǎo)致TNF-α依賴的氧化應(yīng)激增強(qiáng)及腫瘤細(xì)胞死亡

2019-10-18 09:03

文章背景簡介

BACKGROUND INTRODUCTION

在腫瘤微環(huán)境（TME）中，活化的T細(xì)胞會(huì)與癌細(xì)胞競爭能量和營養(yǎng)，在營養(yǎng)缺乏的情況下，癌細(xì)胞似乎比T細(xì)胞生存更活躍，癌細(xì)胞產(chǎn)生的代謝物會(huì)損害或限制T細(xì)胞的代謝，并使T細(xì)胞功能失調(diào)。過去科學(xué)家們對腫瘤抑制T細(xì)胞代謝的情況已經(jīng)研究得很透徹了，但是免疫療法對腫瘤細(xì)胞代謝水平的影響卻鮮有研究。為此科學(xué)家們開發(fā)了一種CD4＋T細(xì)胞過繼療法，可以治愈異種移植的結(jié)直腸癌小鼠。通過對腫瘤進(jìn)行代謝組學(xué)分析，研究人員發(fā)現(xiàn)過繼性T細(xì)胞療法可以顯著改變腫瘤的代謝情況。通過進(jìn)一步分析，研究人員發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞來源的腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF－α）可以與化療協(xié)同作用，以一種依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate hydrogen，NADPH）氧化酶的方式加劇氧化應(yīng)激以及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡。這一研究為免疫治療對腫瘤代謝的影響提供了新的見解，并確定腫瘤氧化還原向過度氧化應(yīng)激傾斜是過繼免疫治療療效的一個(gè)重要機(jī)制。該研究由美國奧古斯塔大學(xué)Habtetsion等人發(fā)表在2018年8月的《Cell Metabolism》（IF＝ 22．415，生物1區(qū)）上，論文題為“Alteration of Tumor Metabolism by CD4＋ T Cells Leads to TNF－a－Dependent Intensification of Oxidative Stress and Tumor Cell Death”。

所用到的主要方法

METHODS

1、流式細(xì)胞術(shù)分析

2、細(xì)胞內(nèi)ROS測定

3、H＆E免疫組織化學(xué)

4、免疫熒光分析

5、細(xì)胞內(nèi)GSH含量和GSH／GSSG比值的測定

6、RNA提取和實(shí)時(shí)定量PCR（qRT－PCR）

7、代謝組學(xué)分析

8、超高效液相色譜－串聯(lián)質(zhì)譜（UPLC－MS／MS）

9、CRSIPR／CaS9

10、病毒制備與T細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)

文章主要內(nèi)容摘要

ABSTRACT

癌癥對T細(xì)胞代謝的抑制作用已經(jīng)得到證實(shí)，但免疫治療對腫瘤細(xì)胞的代謝影響尚知之甚少。本文開發(fā)了一種基于CD4＋T細(xì)胞的過繼免疫治療方案，該方案對種植性結(jié)直腸癌小鼠有明顯的效果。通過對腫瘤進(jìn)行代謝分析，我們發(fā)現(xiàn)過繼免疫治療改變了腫瘤的代謝，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞中的谷胱甘肽被清除及活性氧（ROS）積累。進(jìn)一步研究證明T細(xì)胞來源的腫瘤壞死因子α（TNF－α）可以與化療協(xié)同作用，以NADPH（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氫）氧化酶的方式加強(qiáng)氧化應(yīng)激并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。而通過抑制腫瘤細(xì)胞中的TNF－α信號或者清除ROS來削弱氧化應(yīng)激水平可以降低過繼性T細(xì)胞免疫療法的療效，相反，如果化療后提供促氧化劑則可以部分恢復(fù)過繼性T細(xì)胞免疫療法的抗癌能力。這些發(fā)現(xiàn)表明，增強(qiáng)腫瘤氧化應(yīng)激是過繼免疫治療療效的一個(gè)重要機(jī)制。