B細胞免疫代謝在健康與疾病中的作用
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引言：免疫代謝與B細胞的核心地位
免疫反應和自身耐受對于維持系統和組織穩態至關重要。自身免疫病源于針對自身抗原的失控免疫反應，而癌癥則發生在免疫反應未能抑制惡性細胞生長和擴散時。在自身免疫和癌癥中，免疫細胞都會經歷改變其功能的代謝轉變，反之，改變的細胞功能也構成了代謝重編程的基礎。理解免疫細胞在特定病理環境中所經歷的代謝變化，有助于研究人員開發新的策略來重編程改變的細胞功能。
B細胞在自身免疫和癌癥中都具有重要作用，因此可能成為治療干預的寶貴靶點。作為適應性免疫的關鍵組成部分，B細胞能夠產生廣泛的抗體譜并分泌促炎細胞因子，以幫助清除外來抗原和癌細胞。B細胞還被發現通過細胞間接觸機制和/或產生抗炎細胞因子（包括IL-10、IL-35和TGF-β）來抑制不受控的炎癥反應，從而有助于免疫調節。因此，更全面地理解B細胞免疫代謝、發病機制和疾病進展之間的關系，有助于開發重編程和重構B細胞代謝與功能的治療策略。
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一、B細胞在發育、激活和分化過程中的免疫代謝
1. 骨髓中的B細胞發育與外周B細胞成熟
B細胞在其整個生命周期中在靜息和高代謝活性之間循環。在骨髓中發育時，祖B細胞表現出最小的增殖，以確保基因組穩定性。成功的基因重組導致前B細胞受體產生，驅動祖B細胞分化為大前B細胞。前BCR信號傳導增加胞質鈣水平，導致增殖增加。在此階段，IL-7促進磷脂酰肌醇3-激酶-AKT通路激活，增強糖酵解和氧化磷酸化，從而支持細胞增殖、葡萄糖攝取和活性氧產生。
隨后，大前B細胞變為小前B細胞，其中PI3K-AKT通路失活，導致增殖和代謝活性降低。在骨髓早期發育過程中，B細胞經歷由保守的代謝調節因子控制的代謝變化，包括缺氧誘導因子-1α、PAX5和IKAROS。HIF-1α通過上調葡萄糖轉運蛋白和磷酸果糖激酶3的表達來驅動祖B細胞向前B細胞的轉變。PAX5通過抑制譜系不適當基因的轉錄同時激活B細胞特異性基因，確保共同淋巴祖細胞定向于B細胞譜系。IKAROS通過誘導編碼前BCR信號轉導蛋白的基因表達并抑制抑制前BCR信號傳導的基因轉錄，促進祖B細胞向前B細胞的轉變。
隨后，小前B細胞通過提高糖酵解速率分化為未成熟B細胞。未成熟B細胞從骨髓遷移到脾臟，在那里進一步分化為過渡B細胞，進而產生成熟的初始B細胞。成熟初始B細胞庫包括兩個亞群，B1和B2細胞。B1細胞比B2細胞具有更高的糖酵解速率。B1細胞表現出較高的基礎耗氧率，表明其具有強大的氧化磷酸化、磷酸戊糖途徑活性和增加的脂肪酸合成。相比之下，初始B2細胞的特點是增殖率和糖酵解活性低，具有中等水平的氧化磷酸化。這種狀態由糖原合酶激酶3維持，它通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白和MYC來減弱細胞生長、代謝活性和增殖。
總之，B細胞發育過程中代謝重編程和轉錄調控之間的動態相互作用確保了其通過不同的成熟階段。這種嚴格控制的代謝回路保持了B細胞的譜系定向，并構成了免疫反應功能完整性的基礎。
2. B細胞激活
成熟B細胞可以通過T細胞依賴方式（通過BCR結合和共刺激信號）或T細胞非依賴方式（如通過Toll樣受體）被激活。在這兩種情況下，PI3K-AKT通路均被激活，從而促進向糖酵解的轉換。具體而言，在BCR或TLR刺激后，PI3K-AKT信號傳導促進葡萄糖攝取，為糖酵解途徑和三羧酸循環提供燃料。這導致糖酵解和氧化磷酸化大幅增加，以在細胞激活后維持增殖和功能活動。在活化的B細胞中，增加的細胞內葡萄糖水平提供了細胞擴增所需的生物分子。在抗體分泌細胞中，B細胞激活后磷酸戊糖途徑活性增加，以支持核苷酸生物合成。增加的脂肪酸氧化和谷氨酰胺分解提供了為三羧酸循環提供燃料的中間體。
B細胞激活由細胞因子BAFF促進，它支持細胞存活和代謝適應，從而促進抗原反應。從機制上講，BAFF-BAFF受體信號傳導導致PI3K-AKT通路激活，進而磷酸化控制細胞存活和代謝能力的AKT靶基因。
T細胞依賴性和非依賴性激活之間的一個主要區別在于信號的自我維持能力。特別是，TLR介導的激活足夠強大，可以維持B細胞存活和增殖，而僅BCR激活則導致B細胞凋亡。BCR激活的B細胞需要在激活后24小時內獲得第二個信號才能存活，否則細胞內ROS和鈣會積累，導致線粒體功能障礙。
激活后，濾泡B細胞可以進入淋巴濾泡，分化為濾泡外漿細胞和記憶B細胞，或形成生發中心，產生長壽漿細胞和長壽記憶B細胞。它們向濾泡外或GC表型的分化取決于PI3K信號的強度。PI3K-AKT-mTOR通路的不均衡轉導驅動同源B細胞走向兩種命運：強信號傳導導致濾泡外漿細胞分化，而弱信號則將B細胞導向GC表型。
3. 濾泡外與生發中心反應
從分化角度看，GC反應產生長壽漿細胞和長壽記憶B細胞。在長壽漿細胞中，持續的葡萄糖和氨基酸攝取提供了支持增加的糖酵解和氧化磷酸化的底物。葡萄糖尤其被用于抗體糖基化和丙酮酸生產，以為氧化磷酸化提供燃料。核苷酸生物合成升高以滿足這些細胞增加的代謝需求，并且自噬衍生的營養物質被分解代謝并用于ATP產生。
長壽記憶B細胞的代謝在很大程度上仍然未知，盡管認為這些細胞比長壽漿細胞代謝活性更低。在再次暴露于其同源抗原后，記憶B細胞迅速改變其代謝，通過mTOR激活和AMPK抑制之間的受控平衡，以及糖酵解和氧化磷酸化的參與，實現漿細胞分化。
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二、B細胞惡性腫瘤中的免疫代謝
骨髓中的祖細胞可以產生B細胞急性淋巴細胞白血病，這是一種常以B細胞特異性轉錄因子替換為特征的淋巴樣惡性腫瘤。PAX5的替換常導致葡萄糖攝取和糖酵解增加。在體外將PAX5重新表達于前B-ALL細胞中可減少葡萄糖攝取和ATP消耗，表明該代謝通路可能是克服B-ALL患者耐藥性的靶點。
慢性淋巴細胞白血病起源于過渡性或初始B細胞，其代謝譜因其解剖定位而異。循環中的CLL B細胞以線粒體質量增加以及線粒體呼吸增強為特征，表明其代謝主要依賴于氧化磷酸化。還觀察到ROS積累和氧化應激。然而，大多數CLL B細胞在CLL淋巴結中增殖，在那里它們的增殖通過與樹突狀細胞、T細胞和細胞因子的接觸以及BCR結合得到支持。在這種環境中，B細胞表達高水平的MYC，促進糖酵解活性和氧化磷酸化。
另一種常見的淋巴瘤類型，彌漫性大B細胞淋巴瘤，在近一半病例中存在MYC突變。DLBCL根據不同的標準分為幾個亞型。根據細胞起源可以區分生發中心B細胞DLBCL和活化B細胞DLBCL。在GCB-DLBCL中，細胞的轉錄組特征類似于GC明區B細胞；在ABC-DLBCL中，B細胞類似于用抗BCR和CD40連接在體外激活的細胞，并且需要BCR信號傳導以進行增殖，隨后糖酵解通路上調。
第二種分類基于B細胞的代謝譜：它包括OXPHOS-DLBCL、BCR-DLBCL和宿主反應DLBCL。OXPHOS-DLBCL B細胞顯示線粒體代謝增加，營養來源的碳摻入三羧酸循環，谷胱甘肽水平升高，活躍的mTOR信號傳導和谷氨酰胺分解，以及糖酵解酶甘油醛-3-磷酸脫氫酶的低表達。在BCR-DLBCL中，B細胞以細胞周期基因上調為特征，并且更依賴于有氧糖酵解。
套細胞淋巴瘤是另一種侵襲性B細胞淋巴瘤，以BCR信號通路激活為特征。使用依魯替尼抑制布魯頓酪氨酸激酶已被證明有效。PI3K-AKT-mTOR信號通路在依魯替尼耐藥套細胞淋巴瘤的細胞生長和增殖調控中起主要作用。在臨床前模型中，同時靶向mTOR和exportin 1通過抑制三羧酸循環和糖酵解有效降低了套細胞淋巴瘤細胞生長。另一組研究表明，依魯替尼耐藥是由于癌細胞通過谷氨酰胺分解和氧化磷酸化進行代謝重編程。使用臨床可用的分子IACS-010759抑制氧化磷酸化可在體外和來自癌癥患者的依魯替尼耐藥細胞中減少癌細胞生長。
最后，B細胞的最后一個分化步驟也有惡性對應物：多發性骨髓瘤，其特征是骨髓中漿細胞的失控擴增。這些惡性細胞高度依賴葡萄糖和谷氨酰胺代謝，類似于漿細胞的代謝特征。然而，它們的代謝可以被腫瘤微環境重編程為氧化磷酸化，從而促進耐藥表型。
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三、腫瘤微環境中的B細胞免疫代謝
在腫瘤進展過程中，癌細胞調整其代謝以滿足增加的生物合成和生物能量需求，以維持細胞存活和增殖。結果，營養物質被耗盡，代謝廢物產物在腫瘤微環境中異常積累。這導致周圍免疫細胞的免疫代謝改變。在TME中，多種因素可能影響B細胞代謝。
TME中的營養競爭是實體瘤的一大標志。快速增殖的癌細胞消耗大量營養物質，使免疫細胞饑餓并阻礙其功能。在B細胞中，葡萄糖和谷氨酰胺是基本的能量來源。TME中的葡萄糖剝奪會損害B細胞代謝，阻礙B細胞分化為產生IgG的漿細胞。
具體而言，在葡萄糖饑餓的B細胞中，介導STAT6與胚系Cγ基因啟動子結合的AT富集序列結合蛋白-1的下調導致IgG產生減少。在葡萄糖耗盡的條件下，谷氨酰胺可以作為替代碳源，但在TME中常常稀缺。在B細胞中，谷氨酰胺耗竭會損害記憶和漿細胞分化，因此，TME中的谷氨酰胺缺乏，類似于葡萄糖缺乏，可能抑制B細胞對腫瘤的反應。
TME中代謝物的積累可以改變代謝和免疫功能。在癌細胞中，膽固醇代謝常常增加，并且TME中膽固醇衍生代謝物的積累會抑制免疫反應。在人B細胞中，膽固醇前體香葉基焦磷酸可以誘導IL-10產生。香葉基香葉基依賴性修飾控制PI3Kδ-AKT-GSK3通路的激活，促進B淋巴細胞誘導成熟蛋白-1依賴性IL-10表達。幾種腫瘤以編碼三羧酸循環酶的基因突變為特征，包括延胡索酸水合酶。突變型FH導致延胡索酸積累，后者抑制BCR下游的酪氨酸激酶Lyn。在B細胞中，通過FH抑制劑或外源性補充導致延胡索酸積累會急劇抑制B細胞體外激活和功能。
除了代謝物外，腫瘤代謝的副產物，如乳酸，會因有氧糖酵解增加而在TME中積累。由于乳酸通過單羧酸轉運蛋白的流動取決于間質和胞質之間的梯度，TME中乳酸水平的增加可能影響腫瘤浸潤細胞（包括B細胞）的乳酸分泌，酸中毒已被證明對T細胞有影響。此外，研究表明酸中毒通過可能潛在地影響免疫細胞的機制介導多種細胞系中的mTOR抑制。
最后，作為線粒體代謝副產物的ROS在TME中的積累可導致B細胞死亡，損害體液反應。總之，盡管TME中B細胞的代謝需要進一步研究，但B細胞和癌細胞之間的代謝串擾可以被靶向以調節B細胞對抗腫瘤的活動。
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四、自身免疫性疾病中的B細胞免疫代謝
免疫代謝學研究日益突出了B細胞代謝在導致自身免疫性疾病致病事件中的關鍵作用。B細胞代謝檢查點功能障礙和B細胞對BAFF暴露增加已被證明是系統性紅斑狼瘡中耐受缺陷的主要機制。SLE患者BAFF水平升高，過表達BAFF的轉基因小鼠表現出多克隆高丙種球蛋白血癥、高水平的抗雙鏈DNA自身抗體以及腎臟中免疫球蛋白積累。BAFF破壞B細胞中的葡萄糖穩態并激活ERK1-ERK2通路，促進糖酵解、增強細胞增殖并挽救自身反應性B細胞。B細胞還具有增強的依賴于CD36的線粒體呼吸，敲除CD36可抑制小鼠狼瘡模型中的自身反應性并減少自身抗體產生。
年齡相關B細胞是一群表達T-BET、CD11c和CD11b的記憶B細胞，在自身免疫性疾病患者和SLE、類風濕關節炎、多發性硬化癥及常見變異型免疫缺陷的小鼠模型中增加。年齡相關B細胞以MHC-II和T細胞共刺激分子的高表達為特征；在狼瘡易感小鼠中，這些細胞表現出對2-NBDG的攝取增強以及與野生型小鼠相比線粒體激活增加，表明自身免疫環境在塑造其代謝中起作用。在RA中，類風濕因子和抗瓜氨酸化蛋白抗體的存在表明自身反應性B細胞的激活。在佐劑性關節炎大鼠中，抑制糖酵解可改善疾病，表明B細胞代謝在自身免疫性關節炎中起作用。
盡管關于B細胞的代謝最近才引起研究人員的興趣，并且該領域的知識仍然有限，但已經有人在努力開發靶向和限制B細胞代謝作為治療自身免疫的方法。
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結語
大量證據表明多種疾病中存在各種免疫代謝失衡。在此背景下，越來越多的證據強調了B細胞及其改變的代謝狀態在多種病理生理狀況中的作用。這些代謝參與者可能代表新免疫療法的共同靶點，這些療法利用B細胞代謝來誘導更具反應性的B細胞以對抗癌癥，或更好地控制其在自身免疫中的異常功能。因此，免疫代謝的靶向調節可能為治療干預提供新的可能性。
參考文獻：
B cell immunometabolism in health and disease. Nat Immunol. 2025 Mar;26(3):366-377.
原文標題 : B細胞免疫代謝在健康與疾病中的作用
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