人工智能如何讓老藥重新達到新高度？
而這需要計算機科學家和生物學家之間合作關系的進化。新一代的機器學習手段能夠吸收非常多的數據，并且發現超越相關性的洞見。然而，駕馭這些“深度學習”神經網絡，讓它們能夠產生預測能力，仍然需要構筑一些精密的算法系統。
GNS Healthcare公司的創始人兼首席執行官Colin Hill先生就是構筑這些算法系統的工程師之一。他在麻省劍橋創建的公司已經花了18年的時間開發一種稱為REFS的計算機系統。GNS公司已經從安進（Amgen）公司的風投部和新基公司，以及其它投資人那里募集了3800萬美元，致力于構建和調試疾病的計算機模型。在最近發表的一系列研究中，GNS詳細描述了REFS系統模擬像帕金森病這樣的復雜疾病時表現出的潛力。
帕金森病是一種非常復雜的神經退行性疾病，它的復雜性和導致疾病的多效性因子讓已有療法的療效非常不一致。然而對于帕金森病來說，基因缺陷導致的一系列網絡相互作用具有特定的特征，而且運動能力的破壞是疾病進展最可靠的指標。通過將帕金森病患者和健康對照組的遺傳信息導入REFS系統，它可以幫助GNS生成超過100個計算機模型，預測導致運動功能惡化的機制。這些模型可以幫助發現原先未知的基因突變，它們可能加快疾病惡化速度。
這只是這一模型的第一步應用。使用這些發現，GNS能夠讓計算機模擬5000種不同的隨機對照臨床試驗，每一個臨床試驗用來預測不同治療方法會帶來什么樣的疾病進展。這種迅速的檢測比用真正人類臨床對照試驗來獲得同樣的結果要迅速得多。GNS公司已經與其它醫藥企業達成合作，應用類似的手法來篩選治療糖尿病、ALS、多發性骨髓瘤、和乳腺癌等疾病的潛在療法。
“我們現在具有了在計算機上創建人類患者和疾病的替代模型的能力。我們可以使用它們來對每一個藥物進行檢測，并且預測哪些療法會對什么樣的患者有效。”Colin Hill先生說。
這種模擬已經不再只是發現相關性。它在回答因果性的問題。如果我們將藥物甲給與了特定患者，而不是藥物乙，會發生什么？能夠模擬并且回答這種假想問題的能力是AI領域最近才出現的新進展。根據GNS公司的技術顧問，加州大學洛杉磯分校的計算機教授和AI資深研究人員Judea Pearl博士的描述，真正的智能需要從發現規律的層面上再進一步，能夠基于這些規律進行分析，推斷出假想情況下會發生什么。數據本身如果與機制相關的任何理念脫節，就不能提供任何真正的洞見。
2000到3的篩選過程，AI重新定義“藥物發現”
再回到Pharnext公司的例子，Cohen博士對Pharnext公司的前景十分看好。同時他也很清楚地認識到AI技術的局限性。谷歌的人工智能AlphaZero在不需要借助任何人類棋譜的情況下，可以在圍棋比賽中能夠戰勝世界的頂尖人類棋手。然而，Cohen博士指出，圍棋的規則并不復雜，AlphaZero能夠完全掌握這些規則。而在生物學領域，因為多效性的存在，我們還不了解，可能永遠不能了解所有的規則。
然而，精心設計的AI系統能夠讓Pharnext根據已知的規則來構建模型并且依靠它們來做出選擇。從10000個已知藥物中，藥物開發模型選出了2000種專利已經過期，并且已經上市的藥物，這些藥物已經被監管機構認為有效和安全。
▲PXT3003的篩選過程（圖片來源：Pharnext公司官網）
為了開發治療CMT的療法，Pharnext公司先花了一年的時間構建這一疾病的網絡模型。與GNS的帕金森病模型相似，這一網絡模型能夠顯示基因突變如何通過各種級聯反應，導致神經和肌肉障礙。基于這個模型，計算機算出57個候選藥物，它們靶向級聯反應中的不同節點。Pharnext公司然后在體外試驗中對這些藥物進行檢測，篩選出22款藥物進行動物試驗，最終找出3種藥物的組合進入臨床試驗。而最近積極的3期臨床試驗結果，證實了PXT3003這款組合療法確實對級聯反應的多個節點起到了作用。
Pharnext只用了3年時間進行PXT3003的臨床前開發，沒有AI模型的幫助，臨床前檢測需要的時間將長很多，Cohen博士說，2000個藥物可以構成十億種組合，如果在使用體外試驗檢測這些組合將會帶來無數假陽性結果和失敗。
Pharnext和GNS公司的進展表明AI技術正在不斷成長，它也帶動了藥理學的成長。人工智能發展的一個重要分界點，是擁有推斷因果性的能力，并且用它來探索假想問題的答案。這些公司的計算機模型正在沿著這一方向進發。
在新藥研發成本動輒上億美元的今天，AI驅動的“老藥新用”可能幫助醫藥企業從已經花費上千億美元研制的藥物中挖掘更多的價值。“你不一定需要設計新藥，”Cohen斷言：“我的感覺是只需要50種藥構成不同的組合，就可以治療所有疾病。”這將意味著我們需要改變“藥物發現”的定義。
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