千億規模的病理市場，能否成為AI初創企業的新出口？
近日，美國數字病理學初創公司Paige．AI通過人工智能診斷癌癥獲得了FDA授予的“突破性設備”稱號，這家成立不足2年的公司接手了斯�。瓌P特琳癌癥中心（MSKCC）獨家授權的400多萬個包含病理學信息和電子病理的檔案，這些數據給予了它改變世界的可能。很明顯，它抓住了這個機會。
反觀國內，醫學影像作為計算機視覺中的子應用已被廣泛應用于放射領域，依圖醫療、推想科技、深睿醫療、體素科技等瞄準放射科的人工智能影像企業已經走出國門。
作為精準醫療的支撐，AI病理市場潛力巨大，規模可達數百億人民幣，但專注于此的創業公司屈指可數，僅有的幾家企業的融資輪次最高至A輪，與放射科的醫學影像發展判若云泥。
看似甘甜的果實為何無人采擷？我們不妨從技術、產業等角度進行分析，看看AI＋病理到底是一塊怎樣的土地。
AI病理是否能復制放射的榮光？
病理科被“現代醫學之父”威廉·奧斯勒稱為醫學之本，可以說病理診斷的準確與否直接影響著患者的健康和命運。
數字技術的出現使醫者能運用數字技術對病理圖像進行攝取、拼接、壓縮、儲存等，保留高質量圖像信息，并結合數據庫技術形成數字病理切片系統。這種方式打破了傳統病理學在存儲、保真性和檢索等方面的局限，通過圖像的瀏覽分析來完成病理分析、疾病診斷、遠程傳輸和病理教學等任務。
人工智能則是基于數字技術的升級，其病理學中的應用包括基于數字圖像的細胞學初篩、形態定量分析、組織病理診斷和輔助預后判斷等方面。其中蘊含的價值自然不言而喻，僅僅是病理診斷，其中市場便已包羅萬象。以胃癌為例，每年有超過2000萬人次不得不多次前往病理科進行胃鏡活檢。初略估計，這一市場規模高達百億人民幣。
除此以外，病理切片還有更深層次的信息有待挖掘，新藥研發、基因甚至還有新的第三方服務模式都在改變著現有的病理科室。
但這些病理人工智能企業的發展速度無法與影像AI企業相比。雖然每年醫院會生產大量病理數據，但這些數據的質量參差不齊，結構與維度上都存在較大的差異。要通過這些數據哺育算法，需經歷脫敏、清洗等過程，其中的困難程度可想而知。
簡單而言，之所以沒有企業能復制Paige．AI的成功，是因為目前國內沒有企業能擁有MSKCC那樣海量而標準的病理數據。
而這一問題正在逐漸化解，第三方醫學檢測的中心與醫院的科研需求正推動著數據以合理的形式流入人工智能，各級從業者越來越重視醫療數據的結構問題。同時，更多細分領域的成果也越來越依托與對病理信息的處理，相關科研發展對于人工智能的需求直線上升，并緩慢的向產品進行轉化。
精準醫學的發展離不開人工智能
在科研項目中，經過干預的腫瘤細胞、動物樣本和人體樣本的形態學會發生相應改變，這種改變需通過特殊的方式予以顯示和統計。
既往研究對于形態學的觀察主要集中于肉眼和顯微鏡，必要時行免疫組織化學或免疫熒光檢測協助判斷，而后拍照進行人工計數或借助軟件統計。上述方法極具主觀性，易產生假陽性，重復性差，亟需一種新的手段評價形態學變化。
ISBI舉辦的研究者挑戰賽評估了深度學習算法檢測乳腺癌患者淋巴結轉移病理切片中轉移灶的潛力，結果顯示深度學習算法診斷的曲線下面積AUC為 0．556～0．994，病理醫師診斷的 AUC為 0．724，其中深度學習最佳算法在診斷模擬中的表現優于病理醫師。
深度學習的應用不僅于此，王斐、魏培蓮、潘軍、武清、于觀貞共同著作的《人工智能技術在組織和細胞形態學評估中的應用》詳細介紹了現有研究成果下的應用場景。而在產業之中，許多企業正是以這些研究為導向開始了基因、藥物研發方向的開拓。
1、機體組織樣本中內部特征的量化分析與臨床評價
腫瘤間質比（TSR）是指腫瘤組織內腫瘤細胞與間質成分的比值，主要通過術后病理切片評估獲得。
在結腸癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、食管鱗癌、鼻咽癌、宮頸癌、肝細胞癌等實體瘤中。TSR 是影響腫瘤患者預后的獨立危險因素。既往主要由醫師通過顯微鏡下觀察肉眼判斷TSR，大多以 50％ 作為間質豐富或缺乏的界定值。
這種評判標準存在許多問題，一是醫師經驗決定了TSR的精準性，二是50％的臨界值并不一定準確。應用人工智能技術可準確量化TSR，如果腫瘤細胞判斷準確，TSR可以精確到個位數。
論文作者王斐等人的研究小組利用人工智能技術判讀某張腫瘤組織病理切片的TSR，可見肉眼判讀的 TSR 為 30％～50％，而通過人工智能技術判讀的TSR為27．3％，表明人工智能技術在識別腫瘤樣本內部特征方面具有明顯優勢。
腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）是指從腫瘤組織中分離出來的浸潤淋巴細胞，富含腫瘤特異性細胞毒性T淋巴細胞和自然殺傷細胞，鑒定和評價腫瘤內部的TIL對于判斷預后和指導治療具有重要價值。AI技術可在其中發揮重要價值，國內企業深思考便是以此為突破設計人工智能產品。
對于如何定量TIL以及分析它們的空間分布，傳統的基于H－E 染色或免疫組織化學染色的分析極具主觀性，且耗時費力、準確性差，而AI能夠高校準確地運用卷積網絡計算淋巴細胞數量與空間分布。
Saltz 等利用腫瘤基因組圖譜TCGA數據庫，提出了基于13種TCGA 腫瘤類型的H－E 圖像的 TIL映射。這些TIL映射 通過計算染色得到，使用訓練好的卷積神經網絡對圖像進行分類，揭示了 TIL 模式的局部空間結構，并與總體生存時間進行關聯。
第三個定性分析應用是用AI識別神經侵犯淋巴結轉移，目前評價神經侵犯的方式仍是顯微鏡下肉眼觀察，易漏診，且不能反映整張切片的神經侵犯狀態。王斐等人的研究小組采用深度學習技術對肝門部膽管癌腫瘤細胞和神經組織分別進行學習和識別，顯示了腫瘤細胞侵犯神經組織的全過程，包括腫瘤細胞首先向神經組織聚集，而后侵犯神經鞘膜，然后侵蝕神經纖維，最終沿著神經轉移。
如今，韓國企業已經借此技術打造了以乳腺癌為目標的AI產品。
2、細胞和動物組織樣本的量化分析與藥效關系
基礎研究和臨床藥效評價會使用細胞和動物模型，藥物或基因干預手段對機體和腫瘤的治療效果和不良反應需通過形態學方法予以展示和評價。傳統的基于H－E染色或特殊染色的顯微鏡下肉眼觀察和判讀具有局限性。
痛過深度學習技術學習細胞和動物病變樣本的形態學表現，如壞死、出血、淋巴細胞反應、纖維增生、腫瘤形成和數目、血管形成等。這些表現均極具特征性和規律性，因此利用人工智能技術進行藥效評價的可操作性強。本研究小組前期構建了膽管癌動物模型，采用不同藥物進行干預，然后利用人工智能技術學習該疾病特征，結果表明人工智能技術可清晰顯示疾病的發生過程和臨床療效。
3、細胞識別與分選
細胞學實驗是基礎和臨床轉化研究的基石，但少有研究集中于細胞的形態學變化。倫敦癌癥研究所的Chris Bakal教授和 Julia Sero博士使用珀金埃爾默公司的Opera？高內涵成像分析系統獲取圖像，采用類似于神經網絡研究的方法分析了不同治療條件下數以千計的個體乳腺癌細胞的形態和 理特征，并對線粒體群體的變化和趨勢進行了檢測。該研究將會在表型篩選和未知藥物作用機制的研究中發揮作用。
一種新的細胞識別和分選系統鬼影細胞測定儀將一種新的成像技術與人工智能技術結合，用于識別和分選細胞。鬼影細胞測定儀以每秒1萬多個細胞的速度識別細胞，以每秒數千個細胞的速度對細胞進行分類。
此外，時間波形與隨機模式強度分布的組合使之能在計算機上重建細胞形態，可以直接在壓縮波形上應用機器學習而不用進行圖像重構，實現高效的基于圖像的無形態學細胞檢測。這種方法將用于識別和分選患者血液中的循環腫瘤細胞，加速藥物 發現和改進基于細胞療法的療效。
4、特殊染色結果的量化分析和臨床治療與預后
評價藥物或基因干預效果時，除可使用H－E染色外，還可借助特殊染色輔助判別，包括免疫熒光技術和免疫組織化學技術。其中免疫組織化學技術因具有經濟、方便、快速和高通量等特點而應用廣泛，但由于技術水平差異和評價體系的局限性，其結果標準性較差。
由于免疫組織化學染色圖像也屬于二維圖像，特征性明顯，人工智能技術非常適合對其結果進行判讀和一致性評價。并對染色情況進行自動評分。
場景：病理診斷
診斷是人工智能在病理領域的一個直觀的應用。在常人的刻板印象中，醫生的職責是為了給予患者診斷建議，而人工智能則是為了替代醫生。
這種印象顯然存在邏輯問題，但作為一種數據處理手段，經過恰當訓練的AI的確可以全方位地審視病理數據信息，以輔助醫生做出判斷。
事實上，國內從事影像數據的分析的AI企業占據了“AI＋病理”的半壁江山，動脈網記者采訪了部分國內外從事病理影像診斷的企業，并將其特點總結如下。
1、透徹影像
成立于2017年的透徹影像是一家專注于病理的人工智能企業，其產品瞄準于肺、胃、腸、淋巴結、前列腺和乳腺六個病理場景。
透徹影像CTO王書浩認為：“場景的選擇是出于市場考慮，這仍是一片藍海市場，我們希望能在開端惠及更多的患者，胃癌便是如此。”
中國每年大概有2000萬名患者擁有活檢的需求，其中大部分的需求次數為兩次及其以上。如此大量的篩查，國內的病理科資源實在難以勝任。同時，在胃、腸方向，醫生的重復勞動率非常高。很多時候患者可能僅僅是患有腸炎，但仍進行以腸癌為目標導向的治療，這種情況導致了很多無謂的活檢，而人工智能技術可以快速的甄別這一問題。
基于解放軍總醫院2017年胃部病理切片測試報告，透徹影像AI對于胃部惡性腫瘤識別的敏感性現已達到100％，特異性也達到了90％。在現有狀態下，該篩查準確率已經達到了一個相當高的標準。
而后，該公司將著手對篩查出的癌癥進行準確劃分，確認胃癌的每一個分型，以給出更加精準的診斷建議。
2、深思考
深思考人工智能（iDeepwise．ai）自成立以來，為全國各地30多家知名三甲醫院及檢驗機構提供宮頸癌篩查服務。至今為止，深思考已經完成了近10萬例宮頸玻片的回顧性分析研究。
在研究過程中，其TCT輔助篩查產品癌前病變的敏感性從人工閱片的65％提升至接近100％，陰性預測值提升至80％左右，可有效降低閱片醫生8成閱片工作量。
其CEO楊志明談到：“我們在宮頸細胞公開數據集Helerv，采用MS－CNN深度學習細胞分類算法，相同評測條件下，各項指標超越美國國立衛生研究院NIH分類結果（敏感性超過NIH的結果1－1．5％），達到該數據集上全世界最優的結果�！�
在未來商業化方面，深思考可根據已有的TCT輔助篩查收費目錄進行收費。根據國家發布最新醫療價格項目規定，宮頸細胞學計算機輔助診斷價格為100元／次－160元／次，按照目前全國每年進行宮頸癌篩查的婦女約為1．1億人次計算，預計未來平均每年將可產生100億－200億人民幣的經濟效益。
3、迪英加
相對于其他的病理企業，迪英加的“AI＋病理”產品可謂面面俱到，以覆蓋盡可能多的癌癥患者。
迪英加創始人楊林告訴動脈網記者：“中國每年新增的癌癥患者近500萬人，而每年做細胞篩查的量級近一個億，這是一個非常大的數量。而我們的產品覆蓋了所有的病理科室會用到的各個大類，以及所有類型中至少50％以上的各種病變，其廣度可達世界首位�！�
在產品設計上，迪英加以D－Path AI人工智能病理輔助診斷系統為核心，在細胞病理方向開發了20余個智能分析模塊，可協助診斷胃癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、腎癌、前列腺癌等癌癥分型。
在分子病理方面，迪英加能運用人工智能對探頭液樣品、血細胞以及像宮頸切片等進行判讀。
如今，迪英加已經運用AI讀取了近百萬例宮頸切片，其他類別的病理也趁迅速上升趨勢。并在前不久舉辦的人工智能卓醫挑戰賽獲得細胞病理（宮頸涂片），組織病理（甲狀腺冰凍）和免疫組化定量分析的三項技術冠軍。
迪英加的產品源自于迪英加創始人和迪英加研究院在AI－數字病理領域發表的100多篇SCI文章，其中《Pathologist－level Interpretable Whole－slide Cancer Diagnosis with Deep Learning》被Nature Medicine （影響因子30）所收錄。
在商業化方面，迪英加將采取模塊化銷售的方式，即醫院病理科可選擇最適合自己的模塊進行購買，并可在未來進行模塊擴充。
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