夾竹桃麻素可防治小鼠帕金森病的學習和記憶障礙
文章背景簡介
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種常見的神經系統變性疾病，老年人多見，平均發病年齡為60歲左右，40歲以下起病的青年帕金森病較少見。我國65歲以上人群PD的患病率大約是1．7％。大部分帕金森病患者為散發病例，僅有不到10％的患者有家族史。
帕金森病是一種運動障礙癥，其臨床表現主要包括靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態障礙，同時患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障礙等非運動癥狀。帕金森病由黑質致密部多巴胺能神經元變性引起，主要病變為紋狀體多巴胺逐漸缺失，路易小體中α－突觸核蛋白積聚。帕金森患者除運動功能障礙之外，也會出現認知功能障礙。目前，運動功能障礙仍是臨床上關注的焦點，而認知功能缺陷往往被忽視。因此，迫切需要探索帕金森病認知障礙背后的機制以及新的治療策略。
小膠質細胞介導的神經炎癥與PD的發病機制有關。活化的小膠質細胞釋放細胞毒性因子會損傷黑質致密部的神經元，從而導致患者運動功能障礙。
NADPH氧化酶是在小膠質細胞中高度表達的產超氧化物的酶。NADPH氧化酶激活后會產生胞內和胞外活性氧，在介導慢性神經炎癥反應及相關神經損傷中發揮著重要作用。PD患者腦內NADPH氧化酶的表達和激活均顯著上調。此外，在多種PD模型中，NADPH氧化酶被藥物抑制或敲除可減輕神經元小膠質細胞的活化和變性。然而，NADPH氧化酶是否參與非運動癥狀，尤其是認知功能障礙仍有待研究。
大連醫科大學Liyan Hou等人于2019年在《Redox Biology》雜志上（IF 7．126，生物2區）發表了題為“Inhibition of NADPH oxidase by apocynin prevents learning andmemory deficits in a mouse Parkinson＇s disease model”的文章，文章對百草枯和代森猛（以下簡稱P＋M）誘導的小鼠PD模型中，NADPH氧化酶抑制劑夾竹桃麻素對學習和記憶缺陷的影響展開了系列研究。
所用到的主要方法
（1）MWM實驗（莫里斯水迷宮實驗）：MWM實驗通常由一個水池、一個隱藏在水面下的平臺和一套攝像及數據分析系統構成。包括航行定位實驗和空間探索實驗兩部分，用于研究小鼠的學習和記憶能力。航行定位實驗：將小鼠放入水池中，記錄小鼠找到水下平臺的潛伏時間以探索小鼠學習的能力。空間探索實驗：將水池中隱藏的平臺撤去，考察小鼠到達原平臺的軌跡及次數以探索小鼠的記憶能力。
（2）免疫組化
（3）神經退行性變的自動計數統計
（4）超氧化物檢測
（5）超氧化物及超氧化物衍生物的可視化檢測
（6）膜的提取
（7）丙二醛檢測
（8）脂質過氧化物檢測
（9）線粒體復合物I的檢測
（10）蛋白質印跡分析
（11）Real－time PCR
（12）免疫熒光
（13）統計學分析
文章主要內容摘要
NADPH氧化酶的激活會導致多巴胺能神經元退行性變及運動功能障礙型帕金森病（PD）。但是NADPH氧化酶是否會引起PD患者的非運動癥狀，尤其是認知功能障礙尚不清楚。本文旨在研究NADPH氧化酶抑制劑夾竹桃麻素，對百草枯（P）和代森錳（M）誘導的小鼠PD模型學習記憶障礙的抑制作用。結果表明，用P＋M誘導的小鼠會出現空間學習和記憶上的損傷，這與海馬中酪氨酸氫化酶表達降低、神經元退行性變、神經突觸減少、α－突觸核蛋白表達及Ser129磷酸化增加有關。有趣的是，夾竹桃麻素療法可以顯著改善PD小鼠模型的學習和記憶能力，減弱海馬中細胞神經元退行性變和α－突觸核蛋白的病變。本文發現夾竹桃麻素抑制了百草枯（P）和代森錳（M）誘導的NADPH氧化酶激活及相關的氧化應激反應。與百草枯（P）和代森錳（M）單獨處理相比，添加夾竹桃麻素降低了小神經膠質細胞的活化和M1極化。夾竹桃麻素抑制信號轉導子和轉錄激活子STAT1以及核轉錄因子NF－κB途徑的活化，這兩個因子是小膠質細胞M1極化過程中引起炎癥反應的兩個關鍵調節因子。綜上所述，NADPH氧化酶會介導帕金森病癥中的學習和記憶能力缺陷，而夾竹桃麻素可以通過抑制氧化應激和神經炎癥來阻斷學習和記憶功能的損傷。該研究揭示了認知功能障礙發病的新機制，并為治療PD相關癡呆疾病提供了一個良好的治療策略。
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