Pan-(K)RAS，被提前的下半場
兩年前，Pan-(K)RAS賽道還在探索階段，但如今競賽一再提速。
日前，Kestrel宣布其Pan-(K)RAS抑制劑KST-6051獲IND批準，緊接著正大天晴Pan-(K)RAS抑制劑TQB3205也獲批臨床，競爭再次升溫。
全球共有約20余款Pan-(K)RAS管線進入臨床階段，未來數量仍會被持續刷新。
熱潮背后一方面是當前已獲批KRAS藥物僅針對G12C單一突變，受眾群體窄且產生耐藥性，臨床缺口大。另一方面以Revolution為代表的企業憑借KRAS敘事實現市值一路“飆漲”，以及年初傳來的與默沙東的重磅交易，帶動了研發熱情。
當然了，全球好手蜂擁而至，本質上也代表了一點：Pan-(K)RAS競賽，已經提前進入下半場，很多分子可能還沒開始就已經被淘汰了。
/ 01 /競爭已經開始
雖然還沒有成藥，但是Pan-(K)RAS的競賽，已經開始。
在該賽道上，Revolution Medicines是絕對的領跑者。其核心管線Daraxonrasib (RMC-6236)是進度最快的Pan-RAS抑制劑。
早期臨床數據顯示：在針對二線胰腺導管腺癌（PDAC）的治療中，RMC-6236治療KRAS G12X突變患者的6個月生存率達到100%，任意RAS突變患者97%。該結果使其獲得FDA突破性療法認定，用于既往接受治療的PDAC患者。
同時，Revolution正在加速挺進一線治療，RMC-9805聯合mFOLFIRINOX化療方案在一線治療胰腺癌患者1期數據顯示ORR為53%。盡管是早期臨床，但已為Revolution增添了信心。JPM大會上，公司計劃2026開展針對一線肺癌、胰腺癌的3期臨床。
值得一提的是，2026年初市場曾傳出默沙東擬以約300億美元收購Revolution的消息。雖然最終雙方因估值分歧未達成交易，但這并沒有重挫市場信心，反而成為了行業背書。
但Revolution并不是安枕無憂，緊隨其后的加科思，就希望發起挑戰。
與RMC-6236針對KRAS、HRAS、NRAS不同，JAB23E73是小分子抑制劑只抑制KRAS。這也被認為是競爭優勢，因為相關研究提示抑制HRAS、NRAS反而會影響腫瘤殺傷作用，還會誘發潛在毒性。
近期JAB23E73公布的臨床安全性數據似乎驗證了這一點。同樣是胰腺癌患者，JAB-23E73引發的≥3級TRAEs發生率為14.4%，非頭對頭臨床RMC-6236為34%。在RMC-6236引發的高達91%的皮膚毒性問題上，JAB-23E73誘發率僅為8%，整體安全性可控。
當然了，該結果只是1期研究結果而且是爬坡試驗數據，療效與安全性的競爭優勢仍需更大的樣本量進行再分析。
只是，RMC-6236與JAB-23E73的爭奪，本質上反映了該領域激烈競爭的開始。
/ 02 /被提前的下半場
隨著入局者增多，競爭也在繼續升級。
雖然新進入臨床或IND階段的分子本質上仍屬于Pan-RAS廣譜抑制或Pan-(K)RAS選擇性抑制兩大框架，但分子層面創新不斷。
RMC-6236在早期臨床中，皮膚毒性和胃腸道毒性較為顯著，需要通過劑量優化平衡療效與安全性。這些挑戰，也成為后續競爭者改進設計和策略的重要參考。
同樣是分子膠設計，勁方醫藥的GFH276通過形成CypAGFH276RAS三元復合物重塑RAS信號，該復合物能抑制多數突變型RAS。在臨床前模型中，0.3–3mg/kg口服劑量即可顯著抑制腫瘤，相比RMC6236 10mg/kg，起效劑量更低，且在多重耐藥細胞系顯示深度MAPK通路抑制。目前GFH276已進入1/2期臨床試驗，緊跟Revolution腳步。
由嘉越醫藥授權給Erasca公司的JYP0015同樣采用分子膠策略，臨床前數據顯示，JYP0015對CypA的親和力較RMC6236高出8–21倍，且半衰期更長，是“同類最佳”。其用于PDAC的初步臨床療效數據預計將在今年發布。
阿諾醫藥的AN9025也是Pan-RAS抑制劑，也聲稱具有“BIC”潛力。臨床前數據顯示，AN9025在抑制RAS突變細胞系細胞活力方面效力約為RMC-6236的100倍，藥效空間進一步拓寬。
由于專利壁壘和技術門檻，Pan-RAS抑制劑的研發數量相對有限。相比之下，Pan-(K)RAS抑制劑研發節奏明顯加快，各家公司紛紛在臨床前和早期臨床階段形成了各自獨特的“BIC”優勢，競爭逐步進入下半場。
在這一賽道中，“ON/OFF”狀態雙重抑制已是標配。
剛獲批臨床的KST-6051是一種強效且選擇性的KRAS抑制劑，對處于活性（GTP結合）和非活性（GDP結合）狀態的KRAS均具有活性。臨床前數據顯示，KST-6051在多種人類KRAS突變腫瘤模型中均表現出強大的靶向通路調控能力、抗增殖活性以及良好的耐受劑量。
正大天晴的TQB3205同樣覆蓋兩種狀態，但其機制不同：通過靶向KRAS上游調控因子SOS1實現廣譜抑制。SOS1是一種鳥嘌呤核苷酸交換因子，催化KRAS由GDP結合的失活狀態向GTP結合的激活狀態轉變。TQB3205通過高親和力結合SOS1，阻斷其與KRAS相互作用，從而抑制下游ERK磷酸化信號，最終抑制多種KRAS突變腫瘤細胞增殖。
另一類競爭策略是組合用藥，例如百濟神州的BGB-53038在已開展的1期安全性試驗中，已初步驗證了與抗PD-1抗體替雷利珠單抗聯合治療非鱗狀非小細胞肺癌，以及與西妥昔單抗聯合治療結直腸癌的療效。
在Pan-(K)RAS策略中，更激進的方式是蛋白降解，Astellas Pharma的ASP5834就是首款靶向Pan-(K)RAS的蛋白降解劑，可覆蓋KRAS G12V/D/C/R/A和G13D突變，以及KRAS野生型基因擴增。通過直接降解KRAS蛋白，該藥物實現了更徹底的信號關閉。
新進場的分子在靶向選擇性、劑量和安全性策略上做了優化，但絕大多數新機制仍停留在臨床早期甚至前臨床階段，誰能真正成為“同類最佳”，還需通過臨床試驗最終驗證。
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