PD-(L)1/VEGF雙抗開始分化了
2026年第一筆BD退貨出現了。
1月6日，美國Instil Bio宣布，其子公司Axion Bio決定終止與宜明昂科此前達成的合作協議，涉及PD-L1/VEGF雙抗AXN-2510以及CTLA-4單抗AXN-27M。
站在Instil Bio角度來看，這樣的抉擇也不難理解。AXN-2510原本是其陷入困境后，抓住的救命稻草，其也曾受益于PD-1/VEGF雙抗領域的進展，股價一度從12美元沖擊至92美元，只是不曾設想，市場局勢變化如此之快。
一方面，在PD-1/VEGF雙抗高度內卷的背景下，AXN-2510在臨床推進速度、療效及安全性層面，似乎都難言優勢。
另一方面，BioNTech、輝瑞等玩家大舉、快速進攻，它們有錢有資源有經驗，一口氣開數個甚至十數個大三期，而且還是多適應癥、多治療線、多聯合方案，同步探索，早已將這場研發競賽推向了新高度。這種情況下，Instil Bio繼續推進AXN-2510海外臨床，將面對高昂的研發費用開支，以及對宜明昂科的里程碑付款承諾，負擔越來越大。
繼融資、賣身無門后，退貨成了Instil Bio的不二之選。消息公布當日，Instil Bio股價暴跌53%，回落至交易前水平。
或許，真正令市場不安的是，尚未走到成藥階段的IO 2.0管線出現了“撤退”信號——PD-(L)1/VEGF雙抗也開始證偽了。
/ 01 /PD-(L)1/VEGF首例退貨
在大小藥企對PD-(L)1/VEGF雙抗賽道熱情高漲之際，Instil Bio卻選擇撤退：停止PD-L1/VEGF雙抗AXN-2510的臨床開發的同時，終止與宜明昂科關于AXN-2510和AXN-27M的許可協議。
宜明昂科則對外表示：兩款產品的全球權益是公司主動收回的，雙方的合作是愉快的，結束也是和平協商的結果。公司收回權益之后，會有更多主動權，目前仍在積極尋求新的合作伙伴。
臨床進展過慢是“主動收回”的原因。在次日電話會上，宜明昂科董事長田文志表示：“美國臨床試驗推進非常緩慢。截止目前僅有3個病人入組，與其他項目相比，差距很大”。
而關于終止合作的原因，Instil Bio并未給出任何理由，而是默默清除了官網上所有的研發信息。但如果回看AXN-2510（IMM2510）的早期臨床數據，“退貨”似乎不難理解。
最受關注的是在一線鱗狀NSCLC中的2期探索性結果：10 mg/kg IMM2510聯合化療治療，ORR達到80%（8/10），未觀察到劑量限制性毒性。單看數字，這一結果具備相當的吸引力。
但細節則是大多數可評估療效患者僅完成一次腫瘤評估，這一事實不禁讓人對這個聯合方案的安全性和有效性打個問號。
回到單藥治療，IMM2510的表現則更“平庸”。在后線、重度治療的NSCLC患者中，IMM2510單藥治療ORR為23%，與同靶點的依沃西單抗和BNT327基本處于同一水平。
難以接受的是其安全性問題，尤其是輸注反應相關不良反應（IRR）。在臨床中，輕度IRR多表現為上呼吸道癥狀，而嚴重IRR則可能誘發急性超敏反應，甚至致命。
IMM2510治療引發的IRR達到60.4%，顯著高于同類產品。依沃西單抗僅在20 mg/kg劑量組中雖出現16.7%的輸注反應，但未發生≥3級IRR。對比貝伐珠單抗在相關IRR的發生率為1.6%–11%，嚴重IRR發生率不足4%，IMM2510更嚴重。
除此之外，IMM2510臨床中，有一名患者在20 mg/kg劑量下發生嚴重超敏反應而死亡，盡管公司補充該事件與IRR無關，但在同類產品安全可控的背景下，IMM2510的安全性問題也不容忽視。
當賽道競爭強度一般之際，Instil Bio還愿意賭上一把，但隨著形勢的日益嚴峻，Instil Bio不得不撤退了。
/ 02 /現實壓力
一個殘酷的現實是，如今的PD-(L)1/VEGF雙抗迅速進化，早已度過“概念期”，而是來到了需要用大樣本臨床數據證明價值的階段。研發投入、競爭門檻“被動”大幅提升，融資無門的Instil Bio，推不動了。
首先是橫亙在面前的“三座大山”：進展最快的依沃西單抗已經在國內獲批兩項NSCLC適應癥，第三個適應癥的上市申請也已獲得NMPA受理；海外也申報上市在即。
BioNTech通過收購普米斯獲得的BNT327在全球開展最廣泛的臨床布局，覆蓋SCLC、NSCLC、TNBC三大主要領域，并進一步拓展骨癌、胃癌、腎癌、等10多個癌種臨床試驗，實現多適應癥卡位；同時還布局了下一代聯合療法，并牽手BMS加速臨床布局。
輝瑞/三生制藥的SSGJ-707（PF-4404）雖合作達成較晚，但輝瑞行動迅速，目前已啟動了多項三期臨床，尤其是難治性結直腸癌適應癥已進入三期；同時其還在積極準備第二波臨床，計劃2026年底前啟動10個新適應癥及10項以上新型聯用方案研究。
這些大藥企有錢有資源有經驗，可以一口氣開數個甚至十數個大三期，而且還是多適應癥、多治療線、多聯合方案，同步探索。尤其是隨著PD-1+ADC的療效被反復驗證后，PD-1/VEGF雙抗的聯用正迅速鋪開。這不僅拔高著市場對于PD-(L)1/VEGF雙抗的預期與信心，也直接抬高了研發競爭門檻。
以BNT327為例，其臨床投入均已達到數億美元級別。BioNTech與BMS合作采取“利潤共享、50/50成本共擔”的合資式BD模式，緩解臨床研發資金壓力。
反觀Instil Bio則沒那么“好命”，最新季報顯示，Instil Bio計劃融資1億美元，但實際僅完成660萬美元融資，目前公司賬上總現金不足8000萬美元，根本無力推進后續AXN-2510的海外臨床。并且，若其繼續推進臨床，還將觸發后續里程碑付款，進一步增加財務壓力。
可以預期的是，即便該項目權益回歸宜明昂科，其同樣面臨“推不動”的現實問題。宜明昂科若想獨立重啟海外或國內大規模臨床，所需成本同樣巨大，更何況海外臨床推進緩慢，已經被Instil Bio耽誤近一年。
而在療效和安全性均未形成明顯優勢的情況下，不僅研發團隊承擔高風險，資本方也難以為此買單。在PD-(L)1/VEGF這個競爭激烈的賽道中，BD窗口正在同步縮小。
/ 03 /分化開始
AXN-2510的“退貨”開啟了PD-(L)1/VEGF賽道的分化。
依沃西單抗與K藥的頭對頭試驗，率先點燃了PD-(L)1/VEGF的熱度，也帶動了研發和BD熱潮。截至目前，全球范圍內PD-(L)1/VEGF雙抗的項目已超過40個，其中國內就有20余款。
除了宜明昂科，神州細胞、華海藥業等藥企的臨床研發均已推進至2期臨床，國產PD-(L)1/VEGF雙抗的競爭，日漸激烈。
支撐這輪競爭的，很大程度是市場對于PD-(L)1/VEGF雙抗“講故事”邏輯的認可。
以IMM2510為例，作為早期管線，此前公司強調其VEGF靶點優勢，稱其能夠結合除VEGF-A之外的多種VEGF受體配體，是ADCC加強型VEGF×PD-L1雙靶點抗體類藥物。
然而，正如前文所說，PD-(L)1/VEGF雙抗迅速進化，早已度過“概念期”，而是來到了需要用大樣本臨床數據證明價值的階段。
也就是整個賽道正加速分化，資本不再為單純的故事買單，MNC也更偏愛“確定性資產”。
隨著MNC的大力布局，接下來幾年將是關鍵催化劑期，多項III期試驗數據的讀出的進展，將決定PD-(L)1/VEGF雙抗能否成功躋身跨瘤種基石療法，填補全球腫瘤治療的巨大未滿足需求。
當然，不止是PD-(L)1/VEGF，幾乎所有的靶點都在經歷同樣的篩選邏輯。當產業進入深水區，真正決定項目命運的還是數據本身。
這也為整個PD-(L)1/VEGF賽道的參與者提了個醒：腫瘤領域的技術迭代本就迅猛，競爭思路與格局也在持續升級，面對高額的研發支出，后來者謹慎進入，及時止損，或許才是最理性的選擇。
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