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當“小核酸”和“減肥藥”這兩個資本市場的熱門概念碰撞，想象空間被迅速放大。

2025年12月8日，Wave Life Sciences公布其siRNA藥物WVE-007用于減重的1期臨床試驗結果，盡管數據仍處于早期，但這是全球首次披露siRNA在人群中取得減重相關臨床數據的案例，且潛力可期。當日，Wave股價暴漲147.3%。

不到一個月后，1月6日，Arrowhead Pharmaceuticals披露了兩款siRNA肥胖候選藥物的臨床數據，在合并2型糖尿病的肥胖患者中，ARO-INHBE、ARO-ALK7均實現(xiàn)了內臟脂肪、總脂肪等身體指標的改善。消息發(fā)布后，Arrowhead股價上漲10.9%。

這種熱情來得快退得也很快，Arrowhead股價高開后隨即回落，背后原因指向公司在公開披露中，刻意回避了“體重下降”這一減重領域的關鍵終點。

而事實上，在臨床前動物研究階段，這幾款siRNA“減脂明顯、但體重下降有限”的特征就已經可以觀察到。

在GLP-1類藥物已經被真實世界數據反復驗證，并持續(xù)刷新減重天花板的背景下，現(xiàn)階段小核酸藥物“只減脂、不減重”的臨床結果，顯然難以令資本市場真正買賬。

但有一點毋庸置疑，減肥藥的創(chuàng)新浪潮會持續(xù)很久，小核酸藥物正成為一大新變數。

/ 01 /靶肝成了優(yōu)勢

與GLP-1主要通過中樞和胃腸道機制抑制食欲不同，小核酸藥物與減重的銜接依賴于其在肝臟靶向遞送方面的天然優(yōu)勢。

首先小核酸在設計上通過GalNAc遞送系統(tǒng)靶向肝臟這個代謝器官，長期、穩(wěn)定的基因敲降實現(xiàn)了季度級甚至更低頻率的給藥。

從機制上看，在肝臟–脂肪軸中，肝細胞在能量過剩狀態(tài)下INHBE表達上調并分泌ActivinE，影響脂肪細胞表面的ALK7受體并激活SMAD2/3信號，抑制脂解、線粒體氧化及白脂肪棕色化，降量消耗并促進脂肪儲存。

其中INHBE其表達水平與人類體重指數和胰島素抵抗程度呈正相關。臨床統(tǒng)計顯示INHBE基因缺失與肥胖、2型糖尿病之間存在直接關聯(lián)。

因此，通過肝靶向siRNA下調INHBE表達，可從源頭削弱ActivinE的內分泌輸出，進而解除脂肪組織ALK7介導的代謝抑制，實現(xiàn)減脂效果。

目前全球圍繞INHBE和ALK7的小核酸減重管線已經初具規(guī)模，其中INHBE靶點競爭格外激烈。2022年7月Alnylam公司率先引入INHBE siRNA藥物開發(fā)，后續(xù)被Arrowhead和WAVE趕超，后兩者藥物Aro-INHBE、WVE-007目前已公布臨床1期數據。國內方面，大睿生物、圣因生物的同靶點產品已推進至臨床階段。

相比之下，ALK7競爭局面要緩和很多。這主要是因為，ALK7靶點與TGF-和活化素受體激酶高度相似，技術壁壘更高。海外目前僅Arrowhead產品ARO-ALK7進入臨床階段，ARO-ALK7也被認為是全球首款明確靶向脂肪組織通路的RNAi療法；國內同靶點包括圣因生物、蘇州時安、舶望制藥在內的多家公司相關項目仍處于臨床前階段。

早期動物試驗的趨勢驗證了siRNA的減脂潛力：9mpk QW的ARO-INHBE在小鼠中實現(xiàn)約94%幅度的mRNA敲低，達到26%減脂；同靶點WVE-007敲降效率75%，總體重降低10%。

但隨著人體臨床試驗的結果公布，一些不容忽視的問題浮出了水面。

/ 02 /減脂不減重

無論是INHBE還是ALK7，目前Arrowhead、Wave Life Sciences披露的人體數據都出現(xiàn)了一致的矛盾：減脂水平與減重效果脫鉤。

以Arrowhead為例，其新聞稿中幾乎沒有提供ARO-INHBE單藥治療患者的體重減輕數據，而是反復強調“瘦體重保留”這一指標。

此外，用藥12周后，靶點敲降后反彈的現(xiàn)象已經出現(xiàn)，在低劑量組中尤為明顯，這意味著持續(xù)性和穩(wěn)定性仍有待驗證。

回到動物實驗階段，這些問題也并非毫無預兆。在相同模型下，小核酸靶點的減重效果明顯弱于替爾泊肽GLP-1/GIP雙靶點藥物。

而從當前療效看，ALK7這一被認為“更接近脂肪本身”的靶點，目前也只能證明其在降低內臟脂肪方面優(yōu)于INHBE。ARO-ALK7在8周內實現(xiàn)了約13.6%的內臟脂肪降低（ARO-INHBE 為9.9%），但同樣缺乏同步披露的總體重變化指標。

WVE-007的臨床披露方式，則更取巧。240mg三個月可以降低總脂肪4.5%、降低內臟脂肪9.4%、增加肌肉3.2%，但其只公布了240 mg劑量組相較安慰劑額外降低0.9%體重的數據，市場猜測WVE-007在減重上并不明顯。對此，公司的解釋是，總脂肪的減少被瘦體重的增加部分抵消，導致總體重變化并不顯著。

慶幸的是，上述藥物在安全性上沒有問題，絕大多數不良反應為輕中度。

但目前所有臨床結果都是早期，樣本量小且患者選擇有“代表性”，如女性占比高（＞60%）等。因此僅披露均值、缺乏個體分布信息，使得患者異質性被大幅放大，進一步加劇了不確定性。

在這一背景下，小核酸若直接對標GLP-1類藥物，無論從減重幅度還是臨床競爭力來看，都缺乏優(yōu)勢。更嚴峻的是，當前監(jiān)管機構對減重藥物的審批核心標準，仍圍繞體重下降指標展開。

這意味著，“只減脂、不減重”的小核酸，在目前的監(jiān)管框架下，難以獲得認可。

/ 03 /還要再等等

如今的減重市場正在從“單純體重下降”，逐步向“減脂增肌、改善代謝指標”轉變。

從藥物的機制來看，siRNA也具有這方面的優(yōu)勢，但臨床表現(xiàn)還未有定論。尤其是與ActRII、GDF8等已經證明可以同時實現(xiàn)減脂和增肌的靶點相比，小核酸效果顯然不達標。

因此，小核酸藥物在減重領域真正的機會或許在聯(lián)合治療。這也是在GLP-1占據大部分減重市場后，藥企在該領域達成的共識。典型如FGF21、Amylin等在單藥階段已經展現(xiàn)一定減重潛力的靶點，但諾和諾德、禮來最終仍選擇將其納入聯(lián)用體系，而非單獨推進。

與此同時，小核酸的靶點也值得繼續(xù)挖掘。比如Canary Cure的CCT-217，嘗試通過ZNF423/CB1雙靶點，同時抑制脂肪細胞分化與食欲調控；又比如以miR-22為代表的非編碼RNA方向，仍處于早期驗證階段，但為小核酸減重提供了更多可能性。

總之，這是一場充滿機遇與未知的研發(fā)競賽。藥企對小核酸的追逐也在繼續(xù)，1月13日，中國生物制藥公告稱，將以總價12億元，收購國內siRNA創(chuàng)新藥企赫吉亞，后者管線包含INHBE siRNA HJY-10。

在減肥領域，小核酸藥物的發(fā)展才剛剛起步，遠未到“顛覆”的階段。

在GLP-1已經占據主導地位的現(xiàn)實下，小核酸更合理的定位，或許是作為長期、低頻給藥的代謝調節(jié)，以及長期體重維持管理。當然，一切還需要探索者們用臨床數據來證明自己。

       原文標題 : 小核酸成了減肥藥的新變數