前抗體技術的又一次“破滅”
12月的第一個交易日，專注于前抗體技術的Janux Therapeutics在公布其核心產品JANX007的最新臨床數據后，公司股價暴跌53.34%。
這款靶向PSMA/CD3的雙抗前藥，曾因2024年12月公布的50% ORR數據驚艷市場，推動公司股價單日暴漲近50%，市值一度突破35億美元，被視作前抗體技術“破局”的希望。然而一年后，隨著樣本量從16例擴大到104例，ORR從50%驟降至30%，PSA90響應率從63%縮水至26%，安全性的表現也不及預期。
更值得關注的是，這并非前抗體領域首次遭遇重大挫折。回溯2022年，前抗體技術先驅 CytomX Therapeutics因多款候選藥物臨床接連失利，股價一路暴跌，市值蒸發98%，一度徘徊在退市邊緣。
直到2025年上半年，CytomX憑借EpCAM ADC新藥CX-2051在治療晚期結直腸癌中初步展現出的優異數據，股價單日暴漲129.5%；加之Janux、Vir Bio的前抗體新藥陸續在早期臨床試驗中拿出優異療效數據，市場對前抗體技術的熱情才重新燃起。
眼下，JANX007的臨床數據大滑坡，讓剛剛回暖的前抗體領域再次蒙上陰影。Janux暴跌的同時，CytomX、Vir Bio股價也被“牽連”，分別下跌11%和7%。
這項被寄予厚望的技術，究竟是偶發挫折，還是仍未擺脫“理想豐滿、現實骨感”的困境？
/ 01 /臨床數據大滑坡
Janux的股價暴跌，本質上是市場對預期與現實落差的激烈反應。
時間回到2024年12月，Janux公布的JANX007早期數據堪稱完美：在16例接受過4線治療的前列腺癌患者中，PSA（前列腺特異性抗原）50響應率100%、PSA90達63%、ORR為50%，甚至優于諾華核藥Pluvicto等競品。
要知道，mCRPC患者經過多線治療后，身體耐受度下降，治療響應率普遍偏低，當時 JANX007的表現，讓市場看到了前抗體技術的潛力。Janux的股價也因此單日暴漲近50%，市值一度突破35億美元。
彼時，市場對JANX007及前抗體的樂觀預期并非毫無依據。所謂前抗體，也是一種抗體，不過其需要蛋白水解酶激活才能發揮作用。2013年， 行業先驅Cytomx基于前藥（Prodrug）與抗體（Antibody），提出了Probody這一概念，核心看點是藥物由遮蔽肽、蛋白酶可切割接頭和抗體本體構成，遮蔽肽在正常組織中阻止抗體脫靶，進入腫瘤微環境后被蛋白酶切割激活，并且該技術可適配單抗、ADC、雙抗等多種藥物形式。
Janux則利用其TRACTr前抗體技術平臺設計JANX007，該藥物具有PSMA和CD3結合域、一個抑制T細胞上CD3結合的肽掩蔽域、一個連接到掩蔽域的HSA結合域以延長循環半衰期，以及一個腫瘤蛋白酶可切割的連接子。這使得CD3結合和隨后的T細胞激活，僅限于腫瘤微環境內針對表達PSMA的前列腺癌細胞。
同時，其還在激活后設計了快速清除機制，即使有少量活性藥物重新進入血液循環，也能迅速被代謝，從而最大限度平衡安全性和有效性。這也讓行業認為JANX007有望解決傳統TCE藥物，因系統性激活T細胞導致的細胞因子釋放綜合征（CRS）等嚴重副作用問題。
然而一年后，當樣本量擴大，JANX007沒能維持小樣本的優異表現。最新公布的臨床數據顯示，2mg以上劑量組85例患者PSA50為73%，PSA90為26%，ORR為30%。
相比此前公布的數據，大幅滑坡。與此同時，JANX007的安全性優勢也未能延續。盡管CRS被控制在1-2級，但85%的患者出現治療相關不良事件，且集中于首個周期。這意味著屏蔽肽的優勢未能完全體現。
隨著臨床推進，從小樣本優異數據到翻車并不算少見。然而，由于此前JANX007一度帶動整個前抗體領域的預期高漲，與當下形成了鮮明對比，市場對這種預期落差的反應極為激烈，暴跌由此而來。
/ 02 /不及預期背后
從技術層面分析，JANX007的臨床數據滑坡可能與多個因素相關。
比如其藥物設計的局限性。根據Janux公布的臨床藥代動力學數據，JANX007切割后釋放的活性TCE片段系統性半衰期極短，且血液中濃度遠低于臨床活性閾值。
這意味著，雖然局部T細胞活化能驅動PSA顯著下降（85名可評估患者中，PSA50達73%，PSA90達26%），但活性TCE片段在體內清除過快，難以在所有可測量靶病灶中形成同等幅度的縮瘤效應，最終導致ORR遠低于PSA反應。
這種PSA的下降和腫瘤縮小的關系不夠明確的現象，也讓市場擔心，前抗體藥物在局部激活與全身療效覆蓋之間的平衡難題。
除此之外，也有市場人士認為，與靶點表達的異質性也有關。PSMA（前列腺特異性膜抗原）在mCRPC患者中的表達并非完全一致，尤其是在晚期患者中，這可能導致藥物的療效穩定性難以保證。
盡管Janux公司CEO試圖為其前景辯護，其強調JANX007的安全性“優于mCRPC領域已獲批和在研療法”，且每兩周給藥一次的方案能帶來便利性優勢；同時還改變了臨床策略，一方面計劃推進JANX007與拜耳Nubeqa的聯合治療，另一方面不再聚焦后線治療，而是重點向前線治療拓展。
但是，市場更關注的是，前次披露的漂亮數據存在挑選數據的嫌疑，此次失利是否暴露了Probody技術的缺陷，甚至擔憂遮蔽肽這一技術路徑是否可行。Janux暴跌的同時，CytomX、Vir Bio股價也分別下跌11%和7%。
壓力正給到Vir Bio，其計劃2026年第一季度將公布VIR5500治療前列腺癌患者的數據。
/ 03 /先驅浮沉啟示錄
顯然，JANX007的臨床表現不及預期，再次將前抗體技術的困局擺到臺前，尤其“激活效率”備受爭議。
前抗體藥物的激活依賴腫瘤微環境中的蛋白酶，而不同患者、不同腫瘤類型甚至同一腫瘤不同區域的蛋白酶表達水平存在差異，這可能導致藥物在某些腫瘤區域無法被激活，療效打折扣。同時，遮蔽肽與抗體的親和力難題，如果親和力太強，可能導致藥物療效下降。
總之，這種不可控性，讓市場擔憂前抗體藥物的臨床效果存在較大不確定性，與TCE相比目前最大的問題并非安全性的問題，而是藥效的問題。
盡管面臨諸多挑戰，就此給前抗體技術“判死刑”卻仍不夠理性。
科學技術的發展向來是螺旋式上升。從ADC藥物的發展歷程就能看出，其歷經近百年的迭代，才突破了毒性、穩定性、療效等多重瓶頸。前抗體技術自2013年提出至今僅十余年，仍處于技術迭代期，注定是場持久戰。
Janux眼下的困境，與行業先驅CytomX曾經的經歷有幾分相似。CytomX一度倍受大藥企的青睞，輝瑞、百時美施貴寶、安進等都曾與之合作。
然而，前沿技術的發展總是充滿挫折與失敗。CytomX高開之后，好景不長，先是各大藥企紛紛終止合作，更致命的則是其未能在臨床中證明自己：2021年，CX-2029在肺癌和頭頸部癌中ORR分別僅18.8%和4%，且在部分劑量組3級以上不良反應達100%；2022年，CX-2009三陰乳腺癌臨床失敗，CTLA-4前抗體單抗的單藥治療ORR為0%。
一連串的失敗，徹底擊垮Cytomx，股價從最高35美元/股跌至0.4美元/股，徘徊在退市邊緣。
為求生存，Cytomx不得不斷臂求生，終止多條管線研發、裁員40%，專注于CX-2051和CX-801兩個核心項目。
轉機出現在2025年上半年，Cytomx公布EpCAM ADC新藥CX-2051治療晚期結直腸癌的一期臨床數據：ORR為28%，DCR為94%，其中10mg/kg劑量組ORR為43%，初步無進展生存期（PFS）為5.8個月；同時耐受性良好，無4-5級不良事件。
這樣的臨床數據，初步鎖定三線及以后結直腸癌治療的最佳療效。也正因此，市場重拾信心，CytomX股價單日暴漲50%，并在二季度成功完成1億美元融資，現金儲備可支撐至2027年二季度，從退市邊緣“起死回生”。
這無疑是Cytomx堅持的結果，也印證了前抗體技術的韌性以及臨床驗證的漫長與坎坷。
對于所有參與者來說，從Cytomx市值“歸零”到絕地反彈，Janux的驚艷數據到光環褪色，每一次“破滅”都在為技術迭代蓄力；關于未來需要更理性的認知，并從失敗中不斷汲取教訓，通過技術迭代解決現有缺陷，通過更多臨床進一步驗證。
當資本熱情退去，真正的技術突圍才剛剛開始。
原文標題 : 前抗體技術的又一次“破滅”
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