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ADC的毒性反應(yīng)譜廣泛，可累及全身多個器官系統(tǒng)，其臨床表現(xiàn)與有效載荷的作用機(jī)制密切相關(guān)。

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血液學(xué)毒性

血液學(xué)毒性是ADC最常見的不良反應(yīng)之一，幾乎所有已上市的ADC都表現(xiàn)出不同程度的血液學(xué)毒性，主要表現(xiàn)為外周血細(xì)胞減少，如中性粒細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少和血小板減少，可導(dǎo)致感染、出血和貧血。其具體表現(xiàn)因ADC而異：

以DNA損傷劑為載荷的ADC：在非臨床研究中，即使在較低劑量下也表現(xiàn)出血液學(xué)毒性。例如，inotuzumab ozogamicin在1.5 μg/kg及更高劑量下觀察到紅細(xì)胞、血紅蛋白、血細(xì)胞比容和血小板計數(shù)的下降。

以MMAE為載荷的ADC：在非臨床和臨床實踐中均報告了顯著的中性粒細(xì)胞減少（14%-60%）。這主要歸因于骨髓微環(huán)境中中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶對Val-Cit連接子的胞外裂解，以及MMAE對骨髓中快速增殖細(xì)胞（每天約產(chǎn)生10^11個中性粒細(xì)胞）的強(qiáng)效細(xì)胞毒性。

以非裂解連接子-MMAF為載荷的ADC：在非臨床或臨床場景中均未報告顯著的中性粒細(xì)胞減少，這表明連接子的類型和載荷的膜滲透性是影響血液學(xué)毒性的關(guān)鍵因素。

靶抗原表達(dá)：HER2、CD19、CD22和CD30等靶抗原在骨髓中有一定水平的表達(dá)，這可能是使用可裂解連接子靶向這些抗原的ADC表現(xiàn)出顯著血液學(xué)毒性的另一個原因。

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胃腸道反應(yīng)

胃腸道毒性是另一類常見的ADC不良反應(yīng)，在臨床和非臨床研究中均有報告。臨床上，11款已上市的ADC中有10款可引起惡心（23%-79%）、嘔吐（13%-47%）、腹瀉（2%-59%）、腹痛（9%-36%）、便秘（12%-37%）等不良反應(yīng)。非臨床研究中，7款A(yù)DC觀察到嘔吐或組織病理學(xué)變化，如大腸顏色改變、小腸（十二指腸、空腸、回腸）和大腸（盲腸、結(jié)腸、直腸）隱窩上皮細(xì)胞單個細(xì)胞壞死以及炎癥。

其毒性機(jī)制主要與兩方面因素有關(guān)：

靶抗原表達(dá)：大多數(shù)ADC的靶抗原在消化系統(tǒng)中廣泛表達(dá)。例如，HER2在唾液腺、食管、小腸、直腸和肝臟中表達(dá)；Trop-2在食管、喉、口腔黏膜、唾液腺、胰腺和肝臟中表達(dá)；Nectin-4在口腔黏膜、唾液腺、胰腺、食管和胃中表達(dá)。Lewis Y抗原在正常結(jié)腸中表達(dá)，靶向該抗原的BR96-多柔比星在I期臨床試驗中表現(xiàn)出嚴(yán)重的胃腸道毒性。

細(xì)胞毒性載荷：胃腸道黏膜上皮細(xì)胞是體內(nèi)增殖最快的細(xì)胞之一，對超細(xì)胞毒性藥物極為敏感。例如，在給予單次0.1 mg/kg DM4的食蟹猴中觀察到胃和食管單核細(xì)胞浸潤。

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皮膚毒性

皮膚毒性是ADC的典型不良反應(yīng)，在非臨床研究中易于觀察，表現(xiàn)為皮膚色素沉著、黑斑、干燥、脫屑、皮炎和潰瘍。臨床上，皮疹（13%-31%）、瘙癢（12%-30%）、皮炎（10%）、干燥（4%-10%）和脫發(fā)（13%-39%）均有報告。

皮膚毒性的發(fā)生與連接子和/或載荷密切相關(guān)，這主要是一種脫靶毒性。使用Val-Cit-MMAE連接的ADC中，有4款在非臨床或臨床場景中表現(xiàn)出不同程度的皮膚毒性。相比之下，使用MMAF和calicheamicin為載荷以及使用非裂解連接子的ADC，在非臨床或臨床場景中均未表現(xiàn)出任何皮膚毒性。

另一方面，靶抗原的表達(dá)也起重要作用。HER2和Nectin-4在正常皮膚中表達(dá)，這解釋了為何在fam-trastuzumab deruxtecan-nxki和enfortumab vedotin的大鼠和食蟹猴非臨床毒性研究中觀察到了皮膚毒性。Enfortumab vedotin產(chǎn)生皮膚毒性的劑量低于tisotumab vedotin（組織因子在正常皮膚中不表達(dá)），這也表明皮膚毒性與抗原表達(dá)相關(guān)。

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周圍神經(jīng)病變

周圍神經(jīng)病變是ADC的典型不良反應(yīng)，臨床上主要表現(xiàn)為周圍感覺神經(jīng)病變（11%-68.2%），特征為肌無力、味覺障礙、頭痛、眩暈、脫髓鞘性周圍神經(jīng)病變和周圍運動神經(jīng)病變。

周圍神經(jīng)病變主要在使用MMAE、DM1、DM4等微管抑制劑為載荷的ADC患者中報告。使用SN38和calicheamicin為載荷的ADC患者僅報告了頭痛或眩暈；而使用其余載荷的ADC患者則報告較少或未發(fā)生周圍神經(jīng)病變。

值得注意的是，周圍感覺神經(jīng)障礙的癥狀在動物的非臨床研究中難以觀察，因此報告較少。而震顫和組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)（如坐骨神經(jīng)軸突變性、脊髓軸突變性）僅在三項使用DM1、DM4和PE38為載荷的ADC產(chǎn)品中報告。在使用MMAE為載荷的已上市ADC中，只有使用非裂解連接子-MMAF的ADC在臨床或非臨床場景中均未報告相關(guān)不良反應(yīng)。此外，在enfortumab vedotin的食蟹猴4周重復(fù)毒性研究中，單獨給予MMAE的動物也觀察到坐骨神經(jīng)軸突變性，這表明ADC的神經(jīng)毒性與載荷有關(guān)。

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眼部毒性

眼部毒性（1.2%-84%）是ADC治療的典型不良反應(yīng)，表現(xiàn)為視力障礙、干眼癥、角膜病變、角膜炎、微囊性上皮改變和角膜沉積等。

眼部毒性的發(fā)生可能與多種機(jī)制有關(guān)：

靶抗原表達(dá)：例如，靶向MUC16（在眼上皮中表達(dá)）的ADC臨床試驗中，40%的患者經(jīng)歷了眼部毒性。Tisotumab vedotin在組織交叉反應(yīng)性研究中顯示與人猴角膜和結(jié)膜上皮組織有交叉反應(yīng)，并在非臨床研究中觀察到眼部毒性。EGFR表位在角膜基底上皮中表達(dá)，靶向該抗原的depatuxizumab mafodotin在臨床試驗中報告了高頻率的不良眼部反應(yīng)。

載荷特性：使用MMAF或DM4為載荷的ADC在人類中報告了高頻率的不良眼部反應(yīng)。然而，一些使用MMAE為載荷的ADC也報告了高頻率的不良眼部反應(yīng)，而另一些則沒有或很少發(fā)生，這表明載荷并非一定與眼部毒性相關(guān)。

FcRn和CLR表達(dá)：FcRn在脈絡(luò)膜和睫狀體中表達(dá)，凝集素（CLR）在角膜中表達(dá)，這可能與ADC的分布和毒性有關(guān)。

非特異性內(nèi)吞：巨胞飲作用可發(fā)生在角膜緣和角膜上皮細(xì)胞中，角膜基質(zhì)通過巨胞飲作用攝取營養(yǎng)，因此非特異性內(nèi)吞可能是ADC相關(guān)眼部毒性的潛在機(jī)制之一。

藥物暴露與血管分布：ADC在眼部組織中穿透到細(xì)胞外甚至細(xì)胞內(nèi)空間導(dǎo)致藥物蓄積，從而引起眼部毒性。眼部的血管分布以及眼部細(xì)胞的快速分裂也可能增加眼部不良反應(yīng)的風(fēng)險。

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肝臟毒性

肝臟毒性是ADC的常見不良反應(yīng)。9款已上市的ADC在非臨床研究中報告了肝毒性，主要表現(xiàn)為肝氨基轉(zhuǎn)移酶升高和組織病理學(xué)肝臟變化。臨床上，10款A(yù)DC報告了肝氨基轉(zhuǎn)移酶升高（24%-98%）。

ADC肝毒性的發(fā)生與多種因素有關(guān)：

載荷特性：使用MMAE為載荷的ADC幾乎總是在非臨床研究中表現(xiàn)出肝毒性。由于單獨的MMAE在較低劑量下即可引起肝損傷，因此認(rèn)為ADC的相關(guān)肝毒性與循環(huán)中MMAE的暴露有關(guān)。

靶抗原表達(dá)：HER2、EGFR、TF和CD30等靶抗原均在肝臟中表達(dá)，靶向這些抗原的ADC在非臨床研究中均被注意到具有肝毒性。

Fc受體介導(dǎo)的非特異性攝取：ADC的非特異性攝取在肝臟中發(fā)生得非常快，尤其是在庫普弗細(xì)胞中，因為它們在免疫偶聯(lián)物的加工中扮演著重要角色。

凝集素受體（CLR）‍：CLR在肝臟中表達(dá)，以ricin為活性載荷的ADC引起肝損傷的主要機(jī)制涉及肝臟通過CLR家族成員——甘露糖受體（MR）攝取ricin。

此外，一種罕見但嚴(yán)重的肝毒性——肝靜脈閉塞性疾病或竇狀隙阻塞綜合征，已在gemtuzumab ozogamicin和inotuzumab ozogamicin（兩者均使用calicheamicin為載荷）的臨床試驗中報告。雖然gemtuzumab ozogamicin的靶抗原CD33在肝臟中表達(dá)，但其VOD/SOS的發(fā)病機(jī)制尚未見報道。

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肺部毒性

間質(zhì)性肺病是一組以肺損傷為特征的疾病，包括肺炎，主要指以不同程度的炎癥和/或間質(zhì)纖維化為特征的異質(zhì)性彌漫性實質(zhì)性肺疾病。ILD是藥物相關(guān)肺部毒性的最典型形式，由多種藥物引起，包括化療藥、靶向藥、免疫治療和抗生素。ADC引起的ILD是一個日益受到關(guān)注的安全性問題，其發(fā)生率因藥物而異，從低于1%到高達(dá)15%以上不等，且可能致命。

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結(jié)語

ADC的毒性是其臨床開發(fā)和應(yīng)用中不可回避的核心議題。其復(fù)雜的毒性譜源于抗體、連接子和有效載荷三者的協(xié)同作用，涉及靶點介導(dǎo)、載荷相關(guān)以及抗體/連接子相關(guān)的多重機(jī)制。臨床表現(xiàn)涵蓋血液、胃腸道、皮膚、神經(jīng)、眼、肝、肺等多個系統(tǒng)，對臨床管理提出了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。通過深入理解其毒性機(jī)制，實施前瞻性的監(jiān)測和積極的管理策略，我們可以在保障患者安全的前提下，最大化ADC的臨床獲益。展望未來，通過技術(shù)創(chuàng)新設(shè)計出更安全、更精準(zhǔn)的下一代ADC，將是推動這一領(lǐng)域持續(xù)發(fā)展的關(guān)鍵動力。

參考文獻(xiàn)：1.Overview of antibody-drug conjugates nonclinical and clinical toxicities and related contributing factors. Antib Ther. 2025 Mar 18;8(2):124–144

       原文標(biāo)題 : ADC毒性的非臨床和臨床表現(xiàn)