系統性紅斑狼瘡治療的研究進展
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引言
系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種慢性多系統的自身免疫性疾病，通常影響育齡婦女。SLE患病率為每10萬人20至150例，主要取決于遺傳因素。SLE的特征在于嚴重程度，持續時間和器官受累的高度異質性，這種臨床異質性源于構成該疾病基礎的多種相互關聯的免疫和信號傳導途徑的失調。SLE的病程通常遵循高疾病活動性與疾病靜止期交替的一般模式。這些疾病發作的持續時間，炎癥強度和器官受累相對不可預測。
在過去的十年中，隨著兩種單克隆抗體（belimumab和anifrolumab）和voclosporin治療狼瘡性腎炎的批準，SLE新療法的開發取得了重大進展，包括針對特定免疫途徑的方法，以及恢復免疫穩態的努力，例如消除致病性B細胞的CAR-T細胞療法，低劑量IL-2或調節性T細胞療法。而許多在研藥物的II/III期陽性臨床試驗預示著更多新藥有望獲得批準。
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一、SLE的疾病異質性
SLE由于多器官受累，患者表現出多種癥狀和實驗室異常。SLE可以影響粘膜皮膚系統，導致脫發，口腔潰瘍和陽光敏感的面部皮疹，以及更深的炎癥性皮疹，甚至引起永久性疤痕。當它影響肌肉骨骼系統時，SLE會導致關節和/或腱鞘發炎，導致慢性關節松弛。它還可以影響血液系統，引起血細胞減少癥，漿膜炎癥導致心包炎和/或胸膜炎。SLE特別針對腎臟，在幾乎一半的患者中引起腎小球腎炎（狼瘡性腎炎，LN），這是SLE最常見的嚴重器官表現。最后，SLE可影響神經系統，引起多種癥狀，最明顯的是腦血管事件，癲癇發作和器質性腦綜合征。
機制上講，SLE歸因于適應性免疫應答的異常，最終導致自身抗體的產生，調節性（Treg）T細胞功能的降低，自我定向的細胞毒性T細胞應答的增加以及炎性細胞的擴增和浸潤。引發的病理學因素包括IL-2水平的降低、先天免疫細胞如單核細胞，中性粒細胞以及血小板的激活。這些免疫介質并非獨立的工作，而是相互交織形成復雜的致病網絡。在細胞水平上同樣存在復雜的致病網絡，包括激酶和磷酸酶的激活，轉錄因子的失調，異常的糖酵解，谷氨酰胺分解和氧化磷酸化，以及氧化應激和線粒體異常。
遺傳因素
與普通人群相比，SLE患者的親屬患SLE的風險增加（二級親屬為3.6倍，一級親屬為10.3倍）。現在已知有許多非常罕見的單基因突變可以單獨引起SLE，每種突變都通過獨特的途徑。其中突出的是補體因子缺陷-例如補體C1q亞組分缺陷，導致凋亡細胞清除不良；或C4缺陷，導致自身反應性B細胞缺失缺陷；以及DNAse缺陷，導致循環DNA裂解不良。編碼Toll樣受體7（TLR 7）基因的功能獲得突變也可能引起SLE。
環境和表觀遺傳因素
SLE也可以通過分子模擬和TLR的參與由環境因素觸發。SLE疾病最常見的兩種環境觸發因素是紫外線和致病病原體。紫外線可以促使角質形成細胞死亡并釋放自身抗原，從而激活自身反應性細胞。它可能進一步募集和激活嗜中性粒細胞以產生NETs，并進一步促進皮膚炎癥。EBV病毒通過分子模擬或調節多個轉錄因子位點來促進細胞的自身免疫表型，從而引發SLE。
研究還發現了SLE患者的微生物組改變。還有高度暴露于細顆粒物等空氣污染物也與SLE發病有關，尤其是在高遺傳風險的患者中。除了這些環境因素之外，一些藥物如普魯卡因胺（抗心律失常），肼苯噠嗪（血管擴張劑）或米諾環素（抗生素）等也可能具有表觀遺傳效應，有助于SLE的發展。
性別相關因素
SLE多發于女性，性激素，特別是雌激素是重要因素。此外，女性SLE的發病率也受到第二條X染色體的影響，該染色體編碼免疫相關蛋白，如TLR-7和TLR-8，女性SLE患者的X染色體不完全失活與自身免疫的發展有關。
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二、SLE的傳統治療
大多數SLE疾病發作最初是用不同劑量的皮質類固醇治療的。然而，皮質類固醇并不是都有效，并且具有時間和劑量依賴性的副作用，這些副作用會增加SLE的發病率和死亡率，包括體重增加，糖尿病，心血管疾病，感染，骨質疏松癥和白內障。因此，新藥開發的主要策略之一是尋找可以減少甚至消除皮質類固醇使用的治療方法。
羥氯喹（HCQ）是一種干擾內體TLR信號傳導的抗瘧藥，是SLE疾病緩解治療的基石。HCQ可減少疾病活動，已被證明可降低SLE發病率和死亡率。HCQ通常耐受性良好，但長時間使用后可能導致視網膜毒性。另外，HCQ通常不足以作為單一療法，需要額外的免疫抑制藥物-通常是抗代謝藥物，如甲氨蝶呤或硫唑嘌呤來控制疾病活動。
有絲分裂抑制劑環磷酰胺是另一種公認的SLE藥物。它可以減緩LN向終末期腎病的進展。然而，環磷酰胺被發現對膀胱和骨髓有毒副作用，并且導致SLE患者的嚴重感染和卵巢早衰。
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三、針對免疫細胞的抗體治療
B細胞清除
由于自身抗體和B細胞在SLE發病機制中的重要性，B細胞清除療法備受矚目。第一種用于SLE清除B細胞的生物制劑是利妥昔單抗，一種抗CD20嵌合單克隆抗體。利妥昔單抗在兩項針對SLE隨機臨床試驗（RCT）中進行了測試，然而卻沒顯示出比安慰劑更好的效果。這可能是由于B細胞清除不完全，特別是在淋巴結等組織中。
另外兩個抗CD20抗體obinutuzumab和ocrelizumab也在SLE的臨床研究中進行了測試。ocrelizumab的試驗不太順利，一個因為無效，一個因為感染風險太高而提前終止。但Obinutuzumab在狼瘡腎炎的 III 期試驗中取得了成功，和標準治療聯用，顯著提高了腎臟完全緩解 CR 的比例（46.4%比33.1%，P=0.02)。這再次證明了 B 細胞靶向治療的價值。
此外，CD20 主要在未成熟和成熟 B細胞上表達，而在產生大量致病抗體的漿母細胞和漿細胞上表達量很低。所以，研究人員也在尋找其他靶點，比如 CD19，CD22，BAFF-R 和CXCR5 。這些靶點分別位于B 細胞發育的不同階段，多個靶向藥物正處于臨床研究中。
漿細胞清除
漿細胞代表B細胞分化為抗體分泌細胞的最后階段，這些漿細胞是長期自身免疫的主要驅動因素。漿細胞表達多種抗原：其中一些是漿細胞特異性的（例如CD138或BCMA），有一些（如CD19或CD38）也存在于其他免疫細胞。
Daratumumab最初是為多發性骨髓瘤開發的CD38靶向抗體，其清除CD38+細胞，其在SLE和LN患者中顯示出有希望的結果。其他多個靶向CD38的單克隆抗體也在SLE藥物開發管線中，包括mezagitamab（NCT03724916）和felzartamab（NCT05140824）。
靶向FcRn
Fc受體（FcRn）的新生兒同種型促進循環免疫球蛋白的再循環，從而大大延長其半衰期。Nipocalimab是一種靶向FcRn的去糖基化IgG1抗體，已被證明可以劑量依賴性地降低總抗體和自身反應性抗體。其目前在SLE患者中正進行II期試驗（NCT04882878）。
靶向pDC
I型干擾素（IFN-I）在SLE中的作用已得到充分證明，漿細胞樣樹突狀細胞（pDC）是其主要來源，這促進開發了針對pDC的治療方法。Litifilimab是一種IgG1的單克隆抗體，可識別pDC特異性標記物血液樹突狀細胞抗原II（BDCA）。Litifilimab在兩項II期試驗中對皮膚狼瘡患者和SLE患者顯示出臨床療效，但對關節狼瘡表現的療效較差。Daxdilimab是靶向免疫球蛋白樣轉錄物7（ILT7）的單克隆抗體，在II期非腎臟SLE試驗（NCT04925934）中未達到其主要療效終點，但目前正在進行另一項LN研究（NCT05540665）。
針對共刺激受體的抗體
抗原呈遞后的T細胞活化需要共刺激，這是通過T細胞和抗原呈遞細胞的細胞表面上的同源受體與細胞表面配體的結合來提供的。阻斷CD40/CD40L軸是SLE開發中最有前景和最領先的，其他幾種途徑也正在開發中。
Dapirolizumab最近已在SLE中進行了測試，盡管II期試驗未達到其主要劑量反應療效結果，但據報道III期研究呈陽性。相比之下，在LN患者中，BI655064的CD40阻斷性抗體顯示出令人失望的結果，已停止開發。另一種抗CD40單克隆抗體（iscalimab）目前正在SLE和LN患者的試驗中進行測試（NCT03656562和NCT03610516）。
Abatacept是CTLR-4的FC融合蛋白，可以阻斷CD28與其配體CD80/86的結合，然而，Abatacept在SLE的II期試驗中未能顯示出臨床療效。此外，BTLA激動劑（LY3361237）目前處于SLE的II期，預計很快就會有結果（NCT05123586）。
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四、抗細胞因子療法
BAFF和APRILBAFF（也稱為B淋巴細胞刺激因子）是由骨髓細胞，樹突狀細胞或其他抗原呈遞細胞以及多種其他細胞類型分泌的細胞因子，可促進B細胞，漿母細胞和漿細胞的存活。BAFF受體BAFF-R在這些產生自身抗體的B細胞中上調，因此，BAFF/BAFF-R軸是SLE發展和持續性自身免疫的中心驅動因素。
Belimumab是一種中和循環BAFF的IgG1抗體，已在非腎性SLE的兩項III期研究中進行了評估，自身抗體滴度以及粘膜皮膚，關節和血管疾病相關表現均得到改善。這些結果促使belimumab被批準，成為50多年來SLE的第一種批準藥物。
Telitacicept是一種TACI-FC融合蛋白，可識別并阻斷BAFF和增殖誘導配體（APRIL）。Telitacicept在IIb期研究中顯示出對非腎性SLE患者的療效，目前正在III期研究（NCT05306574）中進行測試。
1型IFN
1型IFN升高存在于50-90%的SLE患者中，并對先天性和適應性免疫細胞產生多種去調節作用。然而，rontalizumab和sifalimumab在內的幾種IFN-α靶向單克隆抗體未能在SLE中顯示出療效，這可能是由于無法抑制所有的IFN-α亞型。
Anifrolumab是一種IgG1的單克隆抗體，靶向IFNAR受體，在SLE的兩項III期試驗（TULIP-1和TULIP-2）中進行了評估。雖然試驗之間存在差異，但許多次要終點有利于anifrolumab組，這促使其被批準用于治療SLE。anifrolumab在粘膜皮膚SLE表現的患者中顯示出優異的療效。然而，阻斷1型IFN的代價是病毒感染或再激活的風險增加，例如水痘帶狀皰疹或流感。
IL-23和IL-17
IL-23參與幼稚CD4+T細胞極化為TH17致病表型，而TH17細胞通過產生IL-17參與SLE疾病進展和器官炎癥。ustekinumab是一種通過中和IL-23p40亞基來抑制TH17極化的單克隆抗體，雖然ustekinumab的II期試驗在SLE中顯示出有希望的結果，但這些結果在隨后的III期試驗中沒有重復。Guselkumab是另一種針對IL-23的單克隆抗體，目前正在LN患者中進行測試（NCT04376827）。抗IL-17A單克隆抗體secukinumab已在III期試驗中進行了測試，該試驗在無效分析后早期終止（NCT04181762）。
其他細胞因子靶標
評估針對SLE中其他細胞因子的單克隆抗體的試驗，例如IL-6（PF-04236921），IL-6受體（vobarilizumab，NCT02437890）或IL-21（BOS161721，NCT03371251）尚未顯示出臨床上有意義的改善。類似地，用單克隆抗體BT063（NCT02554019）抑制IL-10（一種參與B細胞成熟并具有免疫調節特性的細胞因子）也未能證明其功效。
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五、免疫細胞信號抑制劑
許多公認的細胞因子及其同源受體使用共享的細胞內信號傳導途徑。這開辟了通過抑制所涉及的信號傳導途徑同時抑制幾種細胞因子的可能性。JAK–STAT途徑是細胞因子參與的主要細胞內信號傳導途徑之一，因此受到了廣泛關注。
JAK抑制劑
JAK-STAT途徑與SLE中的幾種關鍵細胞因子有關，例如1型IFN和IL-10，以及IL-12和IL-23。JAK-STAT信號傳導在調節T細胞中的干擾素途徑和B細胞中自身抗體的產生中很重要，所有這些都與SLE易感性有關。
Tofacitinib 是一種 pan JAK 抑制劑，早期研究顯示它能抑制1型IFN信號，減少低密度粒細胞和中性粒細胞胞外陷阱（NETs）。Baricitinib主要抑制 JAK1 和 JAK2，II 期試驗中顯示出改善皮膚關節癥狀和降低抗 dsDNA 抗體的效果，但 III 期產生不一致的結果，一個成功 （BRAVE1），一個失敗（BRAVE2）。還有 Filgotinib （JAK1抑制劑）和 Lanraplenib（SYK 抑制劑）的聯合試驗，以及 Upadacitinib （JAK1抑制劑）和 Elubrutinib （BTK 抑制劑）的聯合試驗，都在探索中。
此外，FDA 對高劑量的 pan JAK 抑制劑比如 Tofacitinib 發出了安全警告，提示可能存在血栓、心血管事件甚至癌癥風險。由于大約三分之一的SLE患者具有抗磷脂抗體（這會增加血栓栓塞和心血管事件的風險），因此開發此類治療劑需要格外謹慎。
TYK2抑制劑
TYK2 是 JAK 家族的另一個成員，其選擇性抑制也能影響多個促炎細胞因子的信號。Deucravacitinib 是一種新型的選擇性 TYK2 抑制劑，II 期試驗顯示高于安慰劑的藥效，但感染和皮膚問題比如皮疹、痤瘡的發生率也更高。還有一項正在進行的II期研究正在測試另一種用于SLE的TYK2抑制劑GLPG3667（NCT05856448）。
BTK抑制劑
布魯頓酪氨酸激酶（BTK） 是 B 細胞受體信號通路中的關鍵分子，抑制它能限制 B 細胞的活化。許多BTK 抑制劑，比如 Evobrutinib、Fenebrutinib、Branrutinib、Orelabrutinib、Elubrutinib，都在 SLE 中進行了 II 期試驗。evobrutinib（NCT02975336）和fenebrutinib（NCT02908100）均未顯示對SLE疾病嚴重程度的顯著影響。Orelabrutinib在I/II期聯合臨床試驗中進行了評估，結果顯示蛋白尿，抗dsDNA和IgG水平降低，總B細胞計數與補體C4水平升高。IIb期臨床試驗（NCT05688696）目前正在進行中。
mTOR抑制劑
雷帕霉素（mTOR）途徑哺乳動物靶標的過度活化導致Treg細胞的抑制，自身反應性T效應細胞的促進，自身反應性B細胞的存活并分化為抗體產生細胞，免疫細胞中的高代謝狀態以及單核細胞過量產生干擾素，所有這些都導致自身免疫反應增加。
mTOR抑制劑Sirolimus 在真實世界和Meta 分析中顯示出一定的益處。此外，雙重mTORC1/mTORC2抑制劑INK128 這種更強力的 mTOR 抑制劑在動物模型中也顯示出效果。未來，mTOR 抑制劑可能與現有免疫抑制劑聯合使用，以期達到更好的療效。
磷酸酶抑制劑
鈣調神經磷酸酶是一種鈣-鈣調蛋白依賴性磷酸酶，參與介導T細胞活化的細胞內信號傳導途徑。鈣調神經磷酸酶抑制劑，如環孢菌素和他克莫司，已經在SLE中使用了幾十年，因為它們不僅抑制T細胞活化，而且穩定足細胞的細胞骨架。長期研究證明了環孢菌素作為維持治療的安全性和有效性，環孢菌素的另一個優點是可以在懷孕期間使用。然而，腎毒性仍然是一個問題，限制了它的使用。
Voclosporin 是一種更新一代的Calcineurin 抑制劑，它的藥代動力學和安全性有所改善。根據AURA-LV和AURORA-1試驗的結果，Voclosporin已被批準用于LN，與安慰劑相比，高劑量組的完全腎反應率約為50%。
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六、Treg細胞增強方法
Treg細胞在發展和維持自身耐受中起關鍵作用，并且在包括SLE和類風濕性關節炎在內的自身免疫性疾病中在數量和功能上受損。因此，通過增強Treg細胞來恢復免疫平衡和自我耐受是緩解甚至治愈SLE的合理策略。
IL-2通過促進Treg細胞的發育和功能在免疫耐受中發揮重要作用。在自身免疫條件下刺激Treg細胞的低劑量IL-2（IL-2LD）療法已被廣泛評論。大量的臨床試驗已經證實了IL-2LD在 SLE 中的有效性，它能改善疾病活動指數 SLEDAI、SRI 4，減少蛋白尿，減少激素用量，改善皮膚、關節、脫發等癥狀，還能降低致病性的T 細胞比如 Tfh、Th17和 B 細胞。
總體而言，IL-2LD為恢復SLE 患者的免疫平衡提供了一個非常有希望的方向。除了 IL 2，直接輸注擴增后的Treg 細胞也是一個方向，但如何保證這些細胞在體內穩定持久地工作，還是個技術難題。
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七、靶向補體系統
LN中通過經典途徑和凝集素途徑持續激活補體系統。所以，靶向補體系統也是一個治療策略。Avacopan 是一種口服的 C5a 受體拮抗劑，C5a 是補體激活后產生的一種強效炎癥介質，Avacopan 在 ANCA 相關血管炎中顯示出非常好的效果，現在也在 SLE 中進行評估。
Ravulizumab 是一種抗C5 的單抗，能阻止膜攻擊復合物 MAC 的形成，Ravulizumab已經獲批用于治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥、非典型溶血性尿毒綜合征和重癥肌無力，現在也在早期狼瘡腎炎和IgA 腎病中進行試驗。
替代補體途徑因子D的口服抑制劑Vemircopan（ALXN2050）也正在LN和IgA腎病患者中進行評估（NCT05097989）。補體因子B抑制劑iptacopan的測試正在進行II期試驗（NCT05268289）。
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八、細胞療法
靶向B細胞的CAR-T細胞療法
CAR-T細胞療法現在是SLE和其他自身免疫性疾病的主要研究重點。在一項單中心研究中，8名嚴重難治性SLE患者接受了靶向B細胞特異性抗原CD19的自體第二代CAR-T細胞治療，其中五人經歷了低度的細胞因子釋放綜合征。同時，觀察到外周B細胞快速清除，自身抗體滴度和疾病活性迅速降低。令人興奮的是，盡管B細胞在3-4內完全再生，但未發現臨床復發跡象。此外，在難治性LN患者中使用雙特異性CD19/BCMA CAR-T細胞的概念驗證I期研究中顯示出陽性結果。在這項研究中，所有自身抗體消失。
基于Treg的細胞療法
恢復SLE中的Treg細胞調節功能和免疫穩態至關重要，這可以通過基于Treg細胞本身操作的療法來實現。目前，受到關注的是自身抗原特異性CAR-Treg細胞的過繼轉移。在最近的一項動物研究中，原代人Treg細胞與CD19 CAR的mRNA共轉染，在SLE的人源化小鼠模型中，所得的CAR Treg細胞抑制了B細胞并降低自身免疫標志物。
間充質干細胞
間充質干細胞是具有免疫調節特性的非造血多能成纖維細胞干細胞的子集。它們存在于所有器官中，可以從臍帶血中收集。包括隨機對照試驗在內的多項研究報道，干細胞注射可改善嚴重SLE，但薈萃分析顯示，12歲后臨床獲益不持久。
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九、靶向其它機制
血小板抑制
血小板參與SLE免疫失調的許多方面，包括pDC產生IFN-1，中性粒細胞活化和Treg細胞功能障礙，所有這些都會導致器官損傷。血小板可以通過抑制其活化直接靶向，也可以通過靶向具有促炎特性的血小板分子如CD40L或P-選擇素間接靶向。
免疫代謝
代謝途徑是免疫細胞功能的重要決定因素，代謝調節可以糾正其異常功能并改善疾病活動。二甲雙胍是一種用于治療糖尿病的藥物，在SLE患者中進行了試驗，結果顯示中度至重度眩暈減少，皮質類固醇使用減少。另一種抗糖尿病藥物格列福嗪在免疫介導的腎小球腎炎中表現出抗蛋白尿和腎保護作用，它們可能改善SLE患者的腎臟和心血管結局。用于治療糖尿病和肥胖癥的胰高血糖素樣肽1（GLP-1）類似物也可能對SLE和LN產生影響。
抗氧化藥物
活性氧參與包括SLE在內的多種疾病的發病機制，抗氧化劑可用作輔助治療。N-乙酰半胱氨酸是一種口服抗氧化劑，在雙盲RCT213中顯示出功效。正在進行更大規模的試驗（NCT00775476）。
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十、雙特異性抗體
最初開發用于癌癥適應癥的雙特異性T細胞接合器，可以靶向B細胞和T細胞的bsAb是自身免疫性疾病中有前途的治療手段Teclistamab是一種靶向BCMA和CD3的bsAb，已成功治療難治性SLE患者以及其他全身性自身免疫性疾病。Mosunetuzumab，一種CD3XCD20的bsAb目前正在進行SLE測試（NCT05155345）。Blinatomumab，一種CD19×CD3的bsAb在嚴重系統性硬化癥和類風濕性關節炎中顯示出療效，SLE的II期臨床試驗正在開始（NCT06570798）。CD22×CD20的bsAb也被認為可能用于SLE。
Rozibafusp alfa（AMG 570）是一種靶向ICOS和BAFF的bsAb，兩者都參與調節T細胞活化和B細胞存活。SLE的臨床研究已經完成，但結果尚未報道（NCT04058028）。Obexelimab（XmAb5871）是一種靶向CD19和FcγRIIb的bsAb，未能達到其主要終點。PRV-3279是一種靶向FcγRIIb和CD79B的新型bsAb，是另一種正在探索其在SLE中治療潛力的候選藥物（NCT05087628）。這些研究表明，使用雙特異性或三特異性抗體治療SLE是有效靶向免疫途徑并使用協同方法控制疾病的非常有前途的途徑。
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結語
自從 Belimumab 批準以來，SLE 的治療領域像是經歷了一場革命，各種新思路、新藥物層出不窮。但同時，多個失敗的臨床試驗也在提示我們，SLE不是由單一原因造成的，而是多個相互關聯的病理過程共同作用的結果。指望一種藥能解決所有問題，幾乎是不可能的。所以，未來我們需要更好的生物標志物，能引導我們對患者用藥。此外，聯合用藥是趨勢，把針對不同通路的藥物組合起來覆蓋更多患者。目前，人工智能和大數據分析有助于我們整合各種信息，為每個患者量身定制最佳方案。SLE 的治療之路依然漫長，但方向已經越來越清晰。
參考資料：
1.Advances in the treatment of systemic lupus erythematosus. Nat Rev Drug Discov.2025 Jul 17
原文標題 : 系統性紅斑狼瘡治療的研究進展
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