什么是吉蘭-巴雷綜合征？
前言
2025年1月7日，FDA 發布公告，要求輝瑞和GSK對其已被批準上市的RSV疫苗的標簽進行修改，添加有關吉蘭-巴雷綜合征 （Guillain-Barré syndrome，GBS） 風險的新警告。早在2024年6月時，美國CDC的美國免疫接種咨詢委員會（ACIP）針對成人RSV疫苗的接種建議進行了投票 ，基于GBS的風險與較低的獲益，不建議對50-59歲高風險人群接種RSV疫苗。那么，吉蘭-巴雷綜合征到底是怎樣的一種疾病？這種疾病對疫苗的接種到底有怎樣的影響呢？
GBS是一種罕見且可能危及生命的免疫介導性多發性神經根病變。該綜合征以發現者George Guillain和Jean-Baptiste Barré的名字命名。GBS是一種典型的感染后疾病，由細菌或病毒感染引發，例如空腸彎曲菌或寨卡病毒感染。GBS通常表現為感覺異常、疼痛或四肢無力，在幾天內迅速發展。大約20%的患者可能會出現四肢癱瘓和呼吸衰竭，需要機械通氣。GBS也可能影響顱神經，導致面癱、眼肌麻痹或延髓無力。
GBS的流行病學
GBS是全球急性弛緩性麻痹最常見的原因。全球年發病率估計為每10萬人每年1-2例，主要基于北美和歐洲進行的研究數據，中低收入國家（LMIC）無相關數據。男性受影響的頻率是女性的1.5倍，年齡也可能受到影響，年齡每增加10歲，GBS的風險就會穩步增加20%。在北美和歐洲的老齡化人口中，60歲以上人群的發病率最高。然而，在LMIC中，GBS最常見于20-40歲的年輕患者。GBS的死亡率大約在2%至10%之間，并且因地區和護理條件而異。GBS的發病率隨季節波動，可能與引發疾病的感染有關。在北半球，冬季（1月至3月）發病率增加，這可能是由于呼吸道感染頻率的增加。相比之下，在中國和印度次大陸，夏季（6月至8月）的發病率有所上升，這可能是由于腹瀉的頻率增加。
幾種感染與GBS有關，包括空腸彎曲菌、肺炎支原體、巨細胞病毒、EBV、戊型肝炎病毒或寨卡病毒感染。空腸彎曲桿菌是一種引起腹瀉的細菌，是全球最常見的GBS感染原因，約30%的GBS患者感染。肺炎支原體主要在兒童中引起呼吸道感染，是僅次于GBS的第二常見感染，約占10%的患者。此外，感染其他幾種病原體，包括登革熱病毒、RSV病毒、水痘帶狀皰疹病毒和人類免疫缺陷病毒，以及疫苗接種、惡性腫瘤、創傷和手術，特別是骨骼和消化器官手術，都與GBS有關。
20世紀70年代末，疫苗首次與GBS聯系起來，當時美國H1N1流感疫苗接種活動后，GBS的風險增加了7.3倍。GBS和其他疫苗之間的潛在聯系已經得到了徹底的研究。對于這些疫苗中的大多數，與GBS的發展沒有關聯。對于某些疫苗，包括其他季節性流感疫苗、麻疹和麻疹-腮腺炎-風疹（MMR）疫苗、人乳頭瘤病毒疫苗和四價腦膜炎球菌疫苗，每百萬接種疫苗的人群中可能會增加<1 GBS病例的風險。一般來說，目前推薦的疫苗的益處遠遠超過了發生GBS或既往GBS患者復發的風險。免疫接種甚至可以降低發生GBS的風險，因為它可以預防可能引發GBS的感染。
GBS的發病機制
GBS的病理生理學始于先前的感染，該感染在易感患者中引發免疫反應，導致周圍神經髓鞘、軸突或兩者受損，從而導致隨后的進行性神經功能缺損。在這種免疫反應中，靶向神經節苷脂和其他未知抗原的自身抗體是針對感染觸發的免疫反應和對神經的自身免疫攻擊的特異性效應機制。
GBS患者血液中短暫存在的抗神經節苷脂抗體是由空腸彎曲菌感染引發的，空腸彎曲菌是全球GBS中主要的感染類型。彎曲桿菌的脂寡糖（LOS）和人類神經的神經節苷脂之間的分子模擬導致交叉反應性抗體反應。LOS中神經節苷脂模擬物的生物合成取決于唾液酸轉移酶Cst II的活性，具有單功能的唾液酸轉移酶Cst II（Thr51/Asn51）活性的菌株LOS可誘導對神經節苷脂如GM1和GD1a的抗體，而具有雙功能的唾液酸轉移酶CstⅡ（Asn51）的菌株LOS可誘導對神經節苷脂如GT1a和GQ1b的抗體。結合神經的抗體引起局部補體激活，導致膜攻擊復合物（MAC）的形成和隨后的神經損傷。肺炎支原體也可能引發外周神經對糖脂半乳糖苷的交叉反應性抗體反應。導致自身抗體產生的因素尚不清楚，但先天免疫細胞和受體（樹突細胞、Toll樣受體）以及參與糖脂抗原呈遞的分子（如CD1）被認為與疾病發病機制有關。此外，有證據表明T細胞對周圍神經抗原有反應，并涉及Th17和相關細胞因子，T細胞在GBS發病機制中的作用尚不明確。
GBS的臨床表現
GBS最常見的亞型為急性炎性脫髓鞘多神經根神經病變（AIDP）和急性運動軸索性神經病（AMAN），其次為 Miller-Fisher 綜合征（MFS）。另外還有咽-頸-臂變異型（PCB）、Bickerstaff 腦干腦炎（BBE）等等。
GBS 是急性、亞急性起病，一般單相病程，以四肢對稱性弛緩性癱瘓為特征，病情常在 4 周內達到高峰。感覺癥狀如感覺減退或麻木，常起始于遠端肢體，也呈對稱性表現。下圖為GBS病程的曲線圖，藍色曲線是 GBS 的病程進展，漸進性肢體無力在4 周內達到高峰（常在 2 周內），恢復期可持續數周、數月甚至數年。紅色曲線代表多數 GBS 患者在肢體無力出現之前常有前驅感染；黃色曲線表示常可測及抗神經節苷脂抗體，但其水平隨時間而降低。
2/3 的 GBS 患者在發病前有呼吸系統或胃腸道感染癥狀。近半數 GBS 患者可發現存有某種特異性前驅感染。GBS 發生機制的重要環節為感染后產生抗體與特異性神經節苷脂交互反應，但交互反應性抗體只在易感個體中產生。一些抗體與特異性的 GBS 亞型及神經功能缺損有關，反映出人類周圍神經中不同神經節苷脂的分布。例如GT1a 抗體主要分布在口咽和頸臂肌肉組織的神經，并且在舌咽和迷走神經的表達明顯強于 GQ1b，在眼球運動神經中的表達與 GQ1b 相似，故 GT1a 抗體的出現表現為口咽和頸臂肌肉無力，研究認為 GT1a 是咽頸臂型（PCB）的特異性抗體，而 GQ1b 是 MFS 和 BBE 的特異性抗體。
GBS的治療
目前，血漿置換（PE）和靜脈注射丙種球蛋白（IVIg）是GBS急性期唯一被證明有效的免疫治療形式。沒有證據表明皮質類固醇或其他免疫治療對GBS有效。IVIg和血漿置換都旨在防止免疫系統對周圍神經的進一步損傷，在GBS中被認為同樣有效。一般來說，對血漿置換或IVIg沒有偏好，實踐中的決定在很大程度上取決于當地的可用性和成本。
靜脈注射丙種球蛋白
對于那些無法獨自行走的患者（GBS-DS分級3或更高）強烈建議在出現無力癥狀的前2周內盡早開始IVIg治療。強烈建議預后不佳的患者只接受一個標準IVIg療程（每天0.4g/kg，連續5天），而不需進行第二個5天的IVIg療程。
在發病4周內，即使仍能獨自行走（GBS-DS分級2）但存在病情迅速惡化、有呼吸支持風險、吞咽困難、自主神經紊亂或預后不佳因素的患者，建議盡早開始IVIg或PE治療。建議在發病2-4周內無法獨自行走的患者使用PE或IVIg治療。在發病后2周內仍能獨自行走的GBS患者（GBS-DS分級2），如果病情穩定或緩慢加重，出現GBS的其他特征（如手臂無力或顱神經受累），建議考慮使用IVIg或PE治療。不建議在發病前2周內病情非常輕微的患者（GBS-DS分級1）且病情穩定的患者使用IVIg或PE治療，因為沒有證據表明IVIg或PE在這種情況下能帶來獲益。
血漿置換
強烈建議在無法獨立行走的GBS患者（GBS-DS分級≥3）中盡快開始PE，并在發病后的4周內進行。強烈建議在嚴重殘疾的患者（無法獨立行走、臥床或需要呼吸機）中進行四到五次置換，持續1-2周，總置換體積為12-15升。
建議在仍能行走但病情迅速惡化、需要呼吸支持、吞咽困難或具有其他不良預后因素的GBS患者中進行PE（四到五次置換，持續1-2周），早期啟動治療可能預防進一步的惡化。不建議在病情非常輕微（GBS-DS分級1）且發病后的前2周內病情穩定，或者在發病后2-4周內仍然輕度受影響的患者（GBS-DS分級1或2）中進行PE，因為在GBS的病情進展時程內（最長4周內），這些患者不太可能進一步惡化到更高的GBS-DS分級。不建議指定PE的具體類型（通常使用連續流動機器）以及使用特定的置換液。
小結
吉蘭-巴雷綜合征是一種罕見的神經系統疾病，對患者的生活質量造成嚴重影響。GBS通常發生在感染性疾病后，如呼吸道或消化道感染，以及疫苗接種等事件之后。該病主要影響運動神經，導致肢體無力、肌肉萎縮、感覺障礙等癥狀。
GBS的發病機制目前尚不完全清楚，但研究認為與自身免疫反應有關。病原體感染后，機體免疫系統可能會錯誤地攻擊自身的神經髓鞘，導致神經傳導功能障礙。GBS免疫治療主要包括靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換等，通過抑制自身免疫反應來緩解病情。盡管GBS是一種嚴重的疾病，但大多數患者經過及時有效的治療，病情可以得到緩解，甚至完全康復。
總的來說，吉蘭-巴雷綜合征雖然是一種嚴重的疾病，但通過及時的診斷和治療，大多數患者可以得到良好的預后。讓我們共同努力，提高對GBS的認識，關注患者的身心健康，期待著未來的研究成果，為GBS患者帶來更多的希望。
參考文獻：
1.Guillain-Barrésyndrome. Nat Rev Dis Primers.2024 Dec 19;10(1):97.
原文標題 : 什么是吉蘭-巴雷綜合征？
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