靶向蛋白質降解領域的最新進展與前景
前言
靶向蛋白質降解（TPD）是一種新興的治療方法，因其在治療上可以調節傳統小分子難以靶向的蛋白質而備受關注。降解劑可以將小分子抑制劑的口服生物利用度和易制備性與RNA干擾等更復雜模式的有利特性相結合。通過去除蛋白質，它們中斷了直接（如酶促）和輔助（如支架）功能，擴大了可藥用蛋白質組，并有可能提高療效。
自從首次報道了利用泛素-蛋白酶體系統降解靶蛋白的PROTAC分子概念以來的20年里，TPD已經從學術界轉移到工業界，許多公司已經啟動了臨床前和早期臨床開發的計劃。2019年，第一批PROTAC分子進入臨床試驗；2020年，針對雌激素受體（ER）和雄激素受體（AR）癌癥靶點的PROTAC臨床概念得到證明。有了這一成功，目前，TPD領域現在已經準備好并致力于攻克那些被認為“不可成藥”的靶點。
TPD的類型和機制
目前的TPD可以分為三大類：分子膠、異雙功能降解劑和選擇性雌激素受體降解劑（SERD）。
分子膠是在其機制清楚之前偶然發現的，是最小、最簡單的，具有優異的藥物特性。它們與E3連接酶結合，重塑其表面以與靶蛋白相互作用，并標記其進行蛋白酶體降解。由于分子膠依賴于許多弱相互作用，因此很難合理設計，而發現依賴于表型篩選和降解蛋白質的測定。
異雙功能降解劑，如蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC），功能相似，其具有“啞鈴”結構：一端招募E3連接酶，另一端結合靶標，接頭確保適當的相互作用。它的作用機理非常簡單，就是首先把目標蛋白和E3連接酶連在一起。這個三元復合物形成以后，泛素酶就會自動轉移到目標蛋白上，然后蛋白酶體通過識別目標蛋白上的泛素酶來靶向降解目標蛋白。
SERD只影響雌激素受體：它們取代雌激素結合，并引發不穩定的構象變化，從而招募E3連接酶。SERD目前只應用于癌癥治療。
TPD的研發趨勢
TPD領域目前包括5個已批準上市的藥物、58個處于臨床階段的藥物和約200多個臨床前的管線。
腫瘤之外的應用
雖然所有批準的和90%臨床階段的靶向蛋白降解藥物都在腫瘤學領域，但它們也在其他具有獨特優勢的治療領域取得進展，如神經病學和免疫學。目前，有11%的研發管線應用于神經學，6%應用于免疫學，如雙功能降解劑（ARV-102、KT-474）和分子膠（BMS-986419、MRT-6160）。
靶向不可成藥的靶標
TPD發展的第一波浪潮側重于低風險、常用藥物的靶點（如ER、雄激素受體和BTK）。然而，下一波發展的重點是更具創新性的靶點，70%的研發管線靶向調節“不可成藥”的蛋白，包括Tau、SMARCA2和GSPT1等。
PROTAC及其新一代變體
PROTAC目前占TPD研發管線中的一半以上（64%），由于其模塊化設計、靶點驅動的發現和臨床療效提高的早期證據，也是下一代技術的基礎。然而，其潛在的安全性、有效性和疾病適用性障礙可能會限制其發展，如脫靶蛋白的降解、耐藥性突變。此外，目前這一代降解劑不能靶向細胞外蛋白，如細胞因子和生長因子。下一代降解劑旨在通過配體、通路、遞送和激活方面的進步來克服這些局限性。
下一代TPD的創新
下一代蛋白降解藥物的關鍵技術創新包括：
配體創新
E3連接酶和POI的新配體提供了擴大可選擇靶點和提高組織特異性的途徑，從而提高了疾病的適用性和安全性。替代性E3連接酶招募結構域，如使用在腫瘤中過表達的HSP90伴侶復合物介導的蛋白質降解劑（CHAMP），或組織/腫瘤特異性E3連接酶，可以限制TPD對癌細胞的活性并減少脫靶效應。此外，替代POI配體部分可以將覆蓋范圍擴展到更多種類的“不可成藥”靶標；例如RNA-PROTAC使用短寡核苷酸來降解核糖核蛋白。
通路創新
泛素-蛋白酶體系統的替代途徑可以擴大可選擇靶點并克服E3連接酶耐藥性。細胞外蛋白的分子降解劑（MoDE）和溶酶體靶向嵌合體（LYTAC）使用內體-溶酶體途徑，將范圍擴展到細胞外蛋白。自噬靶向嵌合體（AUTACs）利用自噬溶酶體途徑，為細胞內蛋白質和細胞器提供了一種E3連接酶非依賴性途徑。
遞送創新
TPDs可以利用抗體偶聯物（DAC）、納米技術（Nano-PROTACs）和點擊化學（CLIPTACs）的進步來提高特異性和效力。DAC可以識別靶細胞上表達的受體，納米PROTAC可以對腫瘤特異性條件做出反應，從而將PROTAC集中遞送到癌細胞。CLIPTACs以兩個較小的片段遞送，可以自組裝，從而提高口服生物利用度。
激活創新
靶向激活可以控制空間和時間的降解，無論是對光（PHOTAC）、低氧（缺氧激活的PROTAC）還是額外的POI（三價PROTACs）的反應。然而，這些方法面臨著實際的限制：光的有限組織穿透限制了PHOTAC的激活；自然缺氧組織限制了缺氧激活的PROTAC對腫瘤的特異性；額外增加的體積可能會限制三價PROTAC的口服生物利用度。
小結
在過去的20多年中，TPD作為藥物研發的一個前沿技術正在飛速發展之中，尤其在過去的幾年，PROTAC已經成為一種關鍵的治療方式。最近，通過I期和II期臨床試驗中的陽性結果，也讓我們看到了PROTAC在腫瘤和其它疾病中巨大的治療潛力。TPD可布局的靶點廣闊，市場巨大，相信隨著該技術的不斷進步和完善，相信TPD可以成為像小分子抑制劑、單抗和免疫治療等一樣成功的療法，使更多的疾病患者從中受益。
參考文獻：
1.Thetargeted protein degradation landscape. Nat Rev Drug Discov.2024 Nov 27.
2. PROTAC targeted protein degraders: the pastis prologue. Nat Rev Drug Discov. 2022 Jan 18 : 1–20.
原文標題 : 靶向蛋白質降解領域的最新進展與前景
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