神經元軸突內線粒體的減少可能引發神經退行性疾病
研究人員在理解阿爾茨海默病等神經退行性疾病中蛋白質積聚的機制方面取得了重大發現。
通過研究果蠅，研究團隊發現神經元軸突內線粒體的減少直接導致這種有害的蛋白質積聚。
《EurekAlert》
4月20日消息
來自東京都立大學（Tokyo Metropolitan University，TMU）的研究人員已經確定了神經元中蛋白質異常積聚的機制，蛋白質異常積聚是阿爾茨海默病等神經退行性疾病的一個特征。他們利用果蠅進行的研究發現，軸突中線粒體的減少可以直接導致蛋白質的積聚。同時，他們還發現了大量被稱為真核起始因子2β（eIF2β）的蛋白質。將這些蛋白質水平恢復到正常水平后，蛋白質循環便恢復了正常。這些發現為神經退行性疾病的新療法提供了希望。研究結果于近日發表在《eLife》雜志上。
研究于2024年3月25日發表在《eLife》（最新影響因子：7.7）雜志上
我們體內的每個細胞都是一個繁忙的工廠，蛋白質在其中不斷產生和分解。無論是生產還是回收階段出現任何變化或失誤，都可能導致嚴重的疾病。例如，阿爾茨海默病（AD）和肌萎縮側索硬化癥（ALS）等神經退行性疾病都伴隨著神經元中蛋白質的異常積聚。然而，導致這種積聚的誘因一直未知。
由東京都立大學的副教授 Kanae Ando 領導的研究團隊，通過研究果蠅這一常用的模型生物，試圖確定異常蛋白質積聚的原因。果蠅在生理機制上與人類有許多關鍵相似之處。他們專注于軸突中線粒體的存在，軸突是神經元伸出的長觸手狀附屬物，它們形成必要的連接，使我們大腦內的信號得以傳遞。已知軸突中線粒體的水平會隨著年齡增長和神經退行性疾病的進展而下降。
現在，該團隊發現軸突中線粒體的減少與蛋白質的積聚有直接關系。他們利用基因改造技術抑制了 milton 蛋白的產生，Milton 蛋白是線粒體沿軸突運輸的關鍵蛋白。
結果發現，這導致了果蠅神經元中蛋白質異常積聚，這是由于細胞內蛋白質回收過程——自噬被破壞。通過蛋白質組學分析，他們發現 eIF2β——負責蛋白質生產（或翻譯）起始的 eIF2 蛋白復合物關鍵亞基——的表達量顯著上調。同時，他們還發現 eIF2α 亞基發生了化學修飾。這兩個問題都阻礙了 eIF2 的正常功能。
隨著軸突線粒體的丟失，eIF2 亞基會發生變化，進而阻礙翻譯和自噬過程，并導致細胞內蛋白質積聚
重要的是，通過人為地抑制 eIF2β 的水平，該團隊發現他們可以恢復失去的自噬，并恢復因軸突線粒體丟失而受損的一些神經元功能。這不僅表明軸突中線粒體的減少會導致異常蛋白質積聚，而且這種積聚是通過 eIF2β 上調實現的。
隨著人口老齡化和神經退行性疾病發病率的不斷上升，該團隊的研究結果為開發治療這些嚴重疾病的新療法提供了重要的一步。
創立于1949年的日本東京都立大學
參考文獻
Source：Tokyo Metropolitan University
Empty-handed neurons might cause neurodegenerative diseases
Reference：
Kanako ShinnoYuri MiuraKoichi M. IijimaEmiko SuzukiKanae Ando2024Axonal distribution of mitochondria maintains neuronal autophagy during aging via eIF2βeLife13:RP95576
https://doi.org/10.7554/eLife.95576.1
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原文標題 : 神經元軸突內線粒體的減少可能引發神經退行性疾病
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