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普渡大學(xué)的研究人員已經(jīng)邁出了治療阿爾茨海默病、帕金森病和2型糖尿病的第一步，他們創(chuàng)造了多種正在申請專利的化合物，這些化合物被證明可以抑制與這些疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)聚集。

普渡大學(xué)

1月18日消息

根據(jù)美國疾病控制和預(yù)防中心的數(shù)據(jù)，在大約 3,800 萬美國糖尿病患者中，高達(dá) 95% 的人患有2型糖尿病，而在 2020 年，高達(dá) 580 萬美國人患有阿爾茨海默病。帕金森病基金會報告稱，近 100 萬美國人患有帕金森病。

Jessica Sonia Fortin 博士是普渡大學(xué)（Purdue University）獸醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、生理學(xué)和藥理學(xué)的助理教授，也是普渡大學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)研究所的成員。她領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊致力于制備新的小分子化合物，并通過體外研究驗證這些化合物可以抑制幾種蛋白質(zhì)的聚集。

蛋白質(zhì)聚集在疾病中的作用

阿爾茨海默病和帕金森病是兩種最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。癥狀包括認(rèn)知能力下降、運(yùn)動障礙和過早死亡。2型糖尿病是一種內(nèi)分泌疾病，可導(dǎo)致循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)紊亂。

這些疾病的發(fā)展有一個共同的特點：蛋白質(zhì)（包括某些激素）聚集。

Fortin 說：“在2型糖尿病中，大約 70% 的病例與一種叫做胰島淀粉樣多肽（Islet amyloid polypeptide，IAPP）的激素有關(guān)，這種激素在胰腺中積累。阿爾茨海默病和帕金森病與腦部特定區(qū)域由 tau 蛋白和 α-突觸核蛋白聚集的團(tuán)塊有關(guān)。” 

“某些形式失智呆癥的特點是大腦中聚集了 tau 蛋白和 α-突觸核蛋白。2型糖尿病和神經(jīng)退行性疾病之間也存在聯(lián)系：最近的研究發(fā)現(xiàn)，胰腺和大腦中存在不止一種聚集蛋白，這表明這些畸形蛋白具有所謂的‘交叉種植’（ cross-seeding）效應(yīng)。”

Fortin 說，目前治療這些疾病的方法側(cè)重于減輕癥狀。但她和她的同事們正在瞄準(zhǔn) IAPP, tau 蛋白和 α-突觸核蛋白來治療潛在的原因。她說，多靶點治療方法將是治療這些慢性疾病的最佳選擇。

“我們的目標(biāo)是提供小分子療法，不僅可以防止聚集，還可以分解已經(jīng)存在的團(tuán)塊，” Fortin 說，“然后身體可以消除這些副產(chǎn)物，這些化合物的雙重作用可以阻止血管周圍的血栓重新分布，這種重新分配的風(fēng)險是顱內(nèi)出血。”

研發(fā)治療阿爾茨海默病和帕金森病的方法

Fortin 和她的同事們已經(jīng)合成了一個具有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)的小分子化合物庫，用于治療阿爾茨海默病和帕金森病。他們測量了化合物在微摩爾水平上（即每升百萬分之一摩爾）抑制蛋白質(zhì)聚集的活性。

“兩種化合物顯著抑制了低聚物的形成，低聚物是具有相對較少重復(fù)單元的聚合物，” Fortin 說，“這些化合物能穿過血腦屏障，到達(dá)嚙齒動物模型的大腦，這是向前邁出的一大步。它們阻止了由 α-突觸核蛋白聚集形成的包涵體的形成，這是由我的合作者、布萊根婦女醫(yī)院（Brigham and Women’s Hospital）和哈佛醫(yī)學(xué)院（Harvard Medical School）的 Ulf Dettmer 進(jìn)行的基于細(xì)胞的模型實驗。我們正在尋求資金，以了解這些小分子低聚物終止劑的確切作用機(jī)制。”

Fortin 說，研究人員可以通過將這些普渡大學(xué)開發(fā)的化合物與乳糖、甘露醇和微晶纖維素等藥物載體結(jié)合，沿著各種途徑施用這些化合物。

Fortin 說：“這一策略有望成為阿爾茨海默病和帕金森病的下一步治療方法。它也表現(xiàn)出對其他類似的神經(jīng)退行性疾病的潛在適應(yīng)性，如亨廷頓病、路易體失智、慢性創(chuàng)傷性腦病（CTE）和傳染性海綿狀腦病（TSE）。”

研發(fā)2型糖尿病的治療方法

Fortin 和她的同事們發(fā)現(xiàn)了三種可以抑制 IAPP 形成的小分子化合物，IAPP 聚集在許多2型糖尿病患者的胰腺中。

“這些小分子在一小時后將 IAPP 的聚集量降低了約 25-100 微摩爾。它們還能抑制 IAPP 的低聚物形成，”Fortin說，“這些分子對貓科動物和人類形式的 IAPP 有效，可以進(jìn)一步開發(fā)用于人類和貓科動物的糖尿病。它們對小鼠和大鼠的癌性 β 細(xì)胞系是無毒的。它們的作用機(jī)制仍在調(diào)查中。”

下一個開發(fā)步驟

Fortin 和她的團(tuán)隊將繼續(xù)在獸醫(yī)學(xué)院和普渡大學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)研究所的實驗室開發(fā)這兩種治療方法。

“我們將進(jìn)行更多的概念驗證研究，重點是優(yōu)化化合物的效果，” Fortin 說，“我們還將研究化合物的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)，即它們在體內(nèi)的移動方式以及它們對機(jī)體的影響。初步數(shù)據(jù)顯示，注射給小鼠后，5 種代表性化合物存在于小鼠的腦中。”

創(chuàng)立于1869年的普渡大學(xué)

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       原文標(biāo)題 : 通過消除大腦和胰腺中的蛋白質(zhì)聚集來治療疾病