淀粉樣蛋白降解毒性假說
一項名為“淀粉樣蛋白降解毒性假說”的理論框架用足夠的數據解釋了阿爾茨海默病的分子機制。
《醫學快訊》
12月18日消息
盡管阿爾茨海默病（AD）影響著全球千百萬人，但由于我們對其病因和發病機制的認識不足，長期以來一直缺乏有效的治療方法。在 AD 的分子起源與細胞器和細胞水平的紊亂、相關生物標志物的變化以及人群水平的患病率之間缺乏綜合理論，這阻礙了研究的進展。
來自 Zarbio 和佐治亞州立大學（Georgia State University，GSU）的科學家們發現了足夠的數據來制定這樣一個理論的框架來解釋阿爾茨海默病的分子機制。這一框架的分子和細胞水平最初被總結為“淀粉樣蛋白降解毒性假說”（Amyloid Degradation Toxicity Hypothesis）。與之前以淀粉樣蛋白為中心的理論不同，該理論假設 β-淀粉樣肽（Aβ）通過內吞作用（endocytosis）進入細胞，并被轉運到溶酶體降解。然而，一些 Aβ 碎片并沒有完全降解，而是在溶酶體膜上形成孔隙，隨著溶酶體蛋白酶滲漏到細胞質中，導致細胞死亡。
該研究的第一作者 Yaroslav Molkov 副教授
淀粉樣蛋白降解毒性假說最近在一篇題為“阿爾茨海默病的綜合理論：神經毒性、β-淀粉樣蛋白生物標志物和診斷的分子機制”（Towards the Integrative Theory of Alzheimer's Disease: Linking Molecular Mechanisms of Neurotoxicity, Beta-Amyloid Biomarkers, and Diagnosis）的科學文章中被擴展到人群水平。這篇文章由佐治亞州立大學的 Yaroslav Molkov、Zarbio 的Maria Zaretskaia 和 Dmitry Zaretsky 撰寫，發表在《當代阿爾茨海默病研究》（Current Alzheimer Research）雜志上。
研究于2023年10月13日發表在《Current Alzheimer Research》（最新影響因子：2.1）雜志上
阿爾茨海默病研究的核心矛盾之一是 AD 診斷與腦內高密度的無毒淀粉樣蛋白沉積（老化斑塊）之間的強相關性。其密度可通過正電子發射斷層顯像術（PET）測量，是一種已確定的 AD 生物標志物。第二個悖論涉及 AD 患者腦脊液（CSF-Aβ42，另一種 AD 生物標志物）中毒性可溶性 Aβ42 的濃度較低。任何可行的假設都必須解釋這些現象，而這篇論文做到了這一點。
上圖顯示了β-淀粉樣蛋白轉運和細胞毒性的多室模型(A)，解決了淀粉樣蛋白生物標志物的兩個中心悖論-在具有高密度無毒淀粉樣蛋白沉積(PET信號)的患者中AD診斷的高概率，以及在腦脊液(CSF-Aβ42)中毒性可溶性β-淀粉樣蛋白的低濃度。該概念的數學形式化再現了臨床數據。患者當前診斷AD的概率是其淀粉樣蛋白沉積密度和CSF-Aβ42的函數。它顯示為熱圖，疊加顯示臨床數據的分布(B)。黃色圓圈(AD)-與AD患者對應的數據點，綠色圓圈(NC)-與正常認知的患者對應的數據點
根據淀粉樣蛋白降解毒性假說，細胞毒性取決于細胞對可溶性 Aβ 的攝取，而不是淀粉樣蛋白聚集體的存在。細胞損傷的累積決定了 AD 診斷的概率。此外，作者認為，由于 Aβ 濃度低，自發的細胞外種子形成不太可能。相比之下，內吞的 Aβ 被濃縮并儲存在溶酶體內，在那里形成聚集種子。聚集的種子不能被消化，當胞吐時，生長成老化斑塊。因此，要使 Aβ 聚集，首先需要被腦細胞攝取。Aβ 毒性和聚集都依賴于同一過程（細胞攝取Aβ），這解決了這兩個矛盾。
為了檢驗他們結論的有效性，研究人員使用了阿爾茨海默病神經影像學計劃（ADNI）數據庫，這是關于淀粉樣蛋白生物標志物的最全面的數據集。將上述概念正式化的模型在 95% 置信度再現了臨床數據，為淀粉樣蛋白降解毒性假說（Amyloid Degradation Toxicity Hypothesis）提供了有力支持。值得注意的是，細胞淀粉樣蛋白攝取率的自然局限性解釋了兩種淀粉樣蛋白生物標志物在人群中的特征分布。
“據我們所知，這是第一個從機制上解釋為什么淀粉樣蛋白生物標志物在 AD 診斷中有用，盡管它們與疾病的病理生理學間接相關。重要的是，淀粉樣蛋白降解毒性假說不僅解決了長期存在的悖論，而且提供了一個全面的框架，使我們能夠提出新的病理生理學相關的生物標志物來診斷甚至預測AD，” Zarbio 的創始人 Dmitry Zaretsky 說。我們的下一個目標是使用所提出的框架來確定與 AD 病理生理學科學相關的藥理學靶點。
Zarbio 首席科學家 Dmitry Zaretsky
Zarbio 和佐治亞州立大學的突破性發現為理解 AD 邁出了有希望的一步。它們可以為這種令人衰弱的疾病的更有效治療和預防措施鋪平道路。
創立于1913年的佐治亞州立大學
參考文獻
Source：Bentham Science Publishers
Alzheimer's disease researchers extend the amyloid degradation toxicity hypothesis to the population level
Reference：
Molkov YI, Zaretskaia MV, Zaretsky DV. Towards the Integrative Theory of Alzheimer's Disease: Linking Molecular Mechanisms of Neurotoxicity, Beta-amyloid Biomarkers, and the Diagnosis. Curr Alzheimer Res. 2023;20(6):440-452. doi: 10.2174/1567205020666230821141745. PMID: 37605411.
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原文標題 : 淀粉樣蛋白降解毒性假說
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