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前言 

2000年，隨著美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)Mylotarg用于治療急性粒細(xì)胞白血病（AML），一類新的精準(zhǔn)靶向藥物，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）開始進入臨床。ADC分子將抗體介導(dǎo)的腫瘤抗原靶向的精確性與強效細(xì)胞毒性藥物結(jié)合在一起，提供了一種通過限制正常組織中的有效載荷暴露來減少腫瘤外毒性的方法。

自Mylotarg首次注冊以來的23年里，已有260多個ADC在臨床上針對各種腫瘤適應(yīng)癥進行了測試，其中有12個ADC藥物獲得了FDA的批準(zhǔn)。目前仍有上百個正在臨床測試但尚未批準(zhǔn)的ADC藥物，以及在臨床試驗后停止使用的候選藥物。這些臨床測試的ADC涉及不同的靶向腫瘤抗原、連接子和有效載荷選擇，通過對這些ADC臨床試驗的進一步分析，將為未來更多ADC藥物的開發(fā)獲得更快、更安全的途徑。

已批準(zhǔn)的ADC

截止2022年底，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了12種ADC，其中6種分別用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體瘤惡性腫瘤。已批準(zhǔn)的12個ADC中有9個獲得了加速有條件批準(zhǔn)，有2個（Mylotarg和Blenrep）的批準(zhǔn)被撤回。出于安全性和臨床效益的考慮，Mylotarg于2010年被撤回，但在2017年以較低劑量聯(lián)合化療再次獲得批準(zhǔn)。Blenrep于2022年撤回，因為驗證性試驗未達到必要的批準(zhǔn)后療效終點。

在目前FDA批準(zhǔn)的11種ADC中，有6種使用微管抑制劑有效載荷。三個使用DNA損傷劑的有效載荷，而兩個使用抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I的有效載荷。這些有效載荷的效力范圍包括從高效力的DNA損傷劑PBD（IC50~pM）到低效力的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑SN-38（IC50~2M）。

臨床階段的ADC

自1997年首次ADC臨床試驗以來的26年里，在1200多項臨床試驗中又測試了266個ADC。在此期間，54個ADC項目已正式停止，38個ADC已從公司管線中刪除。

靶向的腫瘤抗原

迄今為止，共有106種腫瘤抗原被ADC候選藥物靶向。11個批準(zhǔn)的ADC靶向10種獨特的癌癥抗原：5個ADC靶向血液學(xué)癌癥抗原，6個靶向?qū)嶓w瘤。一些熱門抗原是多種ADC的靶標(biāo)，包括HER2（41個）、Trop-2（14個）、CLDN18.2（11個）和EGFR（11個）。

連接子

連接子分為兩大類：可分裂的和不可分裂的。在臨床ADC中，54%使用可裂解的連接子，這代表了最常用的連接子類別。11個臨床批準(zhǔn)的ADC中有10個使用蛋白酶可裂解連接子。在臨床測試的ADC中，16%使用不可裂解的連接子，31%的臨床測試ADC未披露連接子。

有效載荷

有效載荷分為四大類：1）微管抑制劑，2）DNA損傷劑，3）拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，以及4）靶向小分子（SM）。微管破壞劑是經(jīng)過臨床測試的最大的有效載荷類別（57%）。11個批準(zhǔn)的ADC中有7個使用微管抑制劑有效載荷。DNA損傷劑構(gòu)成ADC的第二大有效載荷類別（17%）。在7%的臨床測試ADC中使用了拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。在11個批準(zhǔn)的ADC中，有兩個使用拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑有效載荷。除了這些傳統(tǒng)的化療藥物有效載荷外，大約5%的ADC偶聯(lián)了靶向小分子，如Bcl-xL抑制劑，以及免疫調(diào)節(jié)劑，如TLR和STING激動劑。這類非化療有效載荷中還沒有任何候選藥物獲得批準(zhǔn)。此外，15%的臨床測試ADC的有效載荷未公開。

偶聯(lián)方法

在267個臨床ADC中，111個利用了非特異性氨基酸偶聯(lián)，72個利用了位點特異性偶聯(lián)，有84個未公開偶聯(lián)方法。在利用位點特異性偶聯(lián)的候選ADC中，有2個獲得批準(zhǔn)（Enhertu和Trodelvy）。

臨床活躍的ADC

在164個臨床活躍的ADC中，約7%處于3期臨床測試階段。這些ADC靶向以下腫瘤抗原：BCMA、CEACAM5、c-Met、HER2、HER3、NaPi-2b和Trop-2。

大多數(shù)ADC使用微管抑制劑有效載荷（~54%），其次是DNA損傷劑（10%）和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。約22%的ADC未披露有效載荷。在微管抑制劑ADC中，aurestatins占比最高，其次是maytansines。在DNA損傷有效載荷類別中，PBD占臨床活躍ADC的約50%。

臨床活性ADC靶向的癌癥抗原中，約16%靶向血液腫瘤抗原、約80%靶向?qū)嶓w腫瘤抗原。活躍ADC中最常見的靶向腫瘤抗原包括HER2（32個）、Trop-2（11個）、CLDN18.2（11個）和EGFR（8個）。

已終止的ADC

ADC的終止開發(fā)可歸因于以下三個原因中的一個或多個：1）由于不可忍受的毒性導(dǎo)致治療益處不足，2）由于療效不足導(dǎo)致治療益處不優(yōu)于當(dāng)前的護理標(biāo)準(zhǔn)，和3）商業(yè)考慮。

由于毒性導(dǎo)致治療益處不足的潛在因素包括1）非腫瘤靶向毒性，2）對需要更高生物暴露的抗原使用非常高效的有效載荷，3）導(dǎo)致有效載荷在腫瘤外釋放的不穩(wěn)定連接子，4）可能由ADC的胞飲作用引起的靶外毒性，和5）有效載荷向毒性更強的代謝物的代謝轉(zhuǎn)化。大約29%的臨床測試ADC將毒性作為項目終止的原因。如bivatuzumab mertansine，靶向CD44v6，其在皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞中表達，可導(dǎo)致致命的表皮壞死松解癥。

微管抑制劑有效載荷占到了已終止ADC的63%，其次是DNA損傷有效載荷（~27%）。拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、靶向小分子和未公開的有效載荷共同構(gòu)成了剩余的10%。對需要更高生物暴露的抗原使用高效能有效載荷可能是導(dǎo)致幾種終止開發(fā)ADC產(chǎn)生難以忍受的毒性的一個因素。

除了無法忍受的毒性外，療效不足也是ADC終止開發(fā)的原因之一。導(dǎo)致療效不足的因素包括1）腫瘤靶抗原密度低或內(nèi)化特性差，2）有效載荷效力不足，3）異質(zhì)性DAR，ADC產(chǎn)物導(dǎo)致有效載荷的次優(yōu)劑量，4）腫瘤外有效載荷釋放或腫瘤中藥物釋放不完全，5）由于較差的PK特性導(dǎo)致ADC快速清除，6）未能證明療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)護理，以及7）腫瘤中通過藥物外排轉(zhuǎn)運蛋白升高介導(dǎo)的耐藥性。

由于未能證明優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療對照組，7種ADC被終止開發(fā)：rovalpituzumab tesirine（DLL3）、depatuxizumab mafodotin（EGFRvIII）、AMG 595（EGFRv III）、AGS16F（ENPP3）、glembatumumab vedotin（gpNMB），和lifastuzumab vedotin（NaPi-2b）。

剩余22種終止開發(fā)的ADC臨床信息尚未公布，在這22個ADC中，有50%的公司提到了投資組合優(yōu)先順序或戰(zhàn)略考慮，但其余50%的公司沒有給出終止的原因。

小結(jié)

目前，在267種接受腫瘤適應(yīng)癥測試的ADC中，有11種獲得了FDA的批準(zhǔn)，有多達92個已經(jīng)終止開發(fā)。分析這些終止開發(fā)的ADC藥物的相關(guān)因素有助于為下一系列分子的設(shè)計和選擇提供重要信息。新的生物工程修飾已在臨床前被證明可以提高治療指數(shù)，采取一種綜合的、多因素的方法，仔細(xì)選擇靶點，同時優(yōu)化抗體、連接子和有效載荷，并與適應(yīng)癥相匹配，ADC藥物有望迎來下一波新的獲批高峰。

參考文獻：

1.Exploration of the antibody–drug conjugateclinical landscape. MAbs. 2023; 15(1): 2229101.

       原文標(biāo)題 : ADC藥物的臨床開發(fā)概況