阿爾茨海默病的治療靶點被發現
一項新研究發現抑制神經元的過度活躍機制，可以逆轉與阿爾茨海默病相關的某些認知表現。
《醫學快訊》
8月10日消息
拉瓦爾大學（Laval University）和萊斯布里奇大學（University of Lethbridge）的科學家們成功地在阿爾茨海默病的動物模型中逆轉了與阿爾茨海默病相關的某些認知表現。他們的研究結果發表在科學雜志《大腦》（Brain）上。
研究于2023年8月8日發表在《Brain》（最新影響因子：14.5）雜志上
“雖然這還沒有在人類中得到證實，但我們相信我們發現的機制構成了一個非常有趣的治療靶點，因為它不僅減緩了疾病的進展，而且部分恢復了某些認知功能，”該研究的領導者、醫學院教授、拉瓦爾大學切爾沃腦研究中心（Cervo Brain Research Centre）的研究員 Yves De Koninck 評論說。
之前的研究表明，即使在阿爾茨海默病癥狀出現之前，那些發展成這種疾病的人的腦活動就已經被打亂了。“大腦中存在神經元過度活躍和信號紊亂。我們的假設是，調節神經元活躍的機制，更具體地說，是負責抑制神經元信號的機制，被打亂了，”研究人員解釋說。
“人腦中神經元信號的主要抑制劑是神經遞質 γ-氨基丁酸（GABA）。它與協同轉運蛋白鉀離子-氯離子共轉運體2（KCC2）密切合作。這是一個離子泵，位于細胞膜上，在神經元內外循環氯離子和鉀離子，” De Koninck 教授說，“維持神經元細胞膜上的這種離子泵可以減緩或逆轉這種病理。”
細胞膜上 KCC2 的缺失可導致神經元過度活躍。一項研究已經表明，已故阿爾茨海默病患者大腦中的 KCC2 水平降低。這給了我們研究 KCC2 在阿爾茨海默病動物模型中的作用的想法，”研究人員補充說。
在小鼠實驗中取得的有前景的結果
為了做到這一點，科學家們使用了表達阿爾茨海默病表現的小鼠系。研究人員發現，當這些小鼠長到四個月大時，大腦中兩個區域的 KCC2 水平下降：海馬體和前額皮質。這兩個區域受損也會影響到阿爾茨海默病患者。
根據這些結果，研究人員轉向了他們實驗室開發的一種分子——CLP290，這是一種 KCC2 激活劑，可以防止其耗竭。在短期內，給 KCC2 水平已經降低的小鼠施用這種分子改善了它們的空間記憶和社交行為。從長期來看，CLP290 保護了它們免受認知能力下降和神經元過度活躍的影響。
“我們的結果并不意味著 KCC2 的缺失會導致阿爾茨海默病，” De Koninck 教授堅持認為。“另一方面，它似乎確實會引起離子失衡，導致神經元過度活躍，從而導致神經元死亡。這表明，通過防止 KCC2 的缺失，我們可以減緩甚至逆轉這種疾病的某些表現。”
由于各種原因，CLP290 還不能直接用于人體。De Koninck 教授的團隊正在尋找其他 KCC2 激活分子，使阿爾茨海默病患者能夠很好地耐受。
“我們已經開發出了新的分子，目前正在我們的實驗室進行評估。在進行這項研究的同時，我們正在對用于人類阿爾茨海默病以外的其他用途的藥物進行測試，以評估它們對 KCC2 的影響。重新定位現有的藥物將加速這一新的治療途徑的工作，”研究人員強調。
創立于1967年的加拿大萊斯布里奇大學
始創于1663年的加拿大拉瓦爾大學
參考文獻
Source：Laval University
A therapeutic target for Alzheimer's disease discovered
Reference：
Iason Keramidis and others, Restoring neuronal chloride extrusion reverses cognitive decline linked to Alzheimer’s disease mutations, Brain, 2023;, awad250, https://doi.org/10.1093/brain/awad250
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原文標題 : 阿爾茨海默病的治療靶點被發現
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