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從“不可成藥”的癌癥靶點(diǎn)，到抗癌藥物的新戰(zhàn)場，以KRAS為中心，海內(nèi)外的醫(yī)藥企業(yè)卷了個(gè)頭破血流。

KRAS G12D靶點(diǎn)藥物現(xiàn)在更是火藥味十足。

過去的一段時(shí)間里，不少藥企紛紛涌入KRAS G12D靶點(diǎn)的競賽中。比如，恒瑞醫(yī)藥已于去年8月開啟KRAS G12D抑制劑臨床研究，Mirati的KRAS G12D已獲批一期臨床。

最新加入競賽的KRAS G12D選手是安斯泰來。5月22日，安斯泰來開發(fā)ASP3082在國內(nèi)申報(bào)臨床，這也是全球首款進(jìn)入臨床的KRAS G12D蛋白降解劑。

不過，蛋白降解劑這一路線能否幫助安斯泰來多奪得KARS G12D的王者之位還未可知。畢竟，在KRAS G12D賽道上，還聚集著Mirati、Affini-T等眾多潛力選手。

但可以確定的是，隨著安斯泰來的強(qiáng)勢入局，一場大戰(zhàn)已經(jīng)吹響了號(hào)角。

/ 01 / KRAS G12D的新玩家

作為人類歷史上第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的致癌基因，RAS基因突變與約20%的腫瘤有關(guān)。RAS基因突變，會(huì)不斷刺激細(xì)胞增殖、遷移，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，常見于胰腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌領(lǐng)域。

而RAS基因突變又可以分為多個(gè)類型，包括KRAS、NRAS、HARS。其中，KRAS是最為常見的突變種類。通過切斷KRAS的信號(hào)通路功能，可以控制癌癥的發(fā)展。

不過，KRAS靶點(diǎn)的家族關(guān)系極為復(fù)雜，有著眾多突變點(diǎn)位。根據(jù)突變點(diǎn)位的不同，KRAS可被分為諸多細(xì)分子集，包括G12C、G12D、G13D突變等等。其中，KRAS G12C靶點(diǎn)的藥物已經(jīng)成功上市，證實(shí)了KRAS靶點(diǎn)可成藥性，并開始人滿為患。

內(nèi)卷之下，一些企業(yè)開始目光放在了KRAS的其它突變位點(diǎn)上，KRAS G12D正是在這一背景下，成為眾多藥企押注的新方向。

KRAS G12D是由KRAS的12號(hào)密碼子突變?yōu)樘於�氨酸。這種突變使得，KRAS G12D無法像KRAS G12C一樣，與開關(guān)II結(jié)合袋附近的氨基酸殘基進(jìn)行共價(jià)結(jié)合，因此需要新的方法來開發(fā)具有高親和力和類藥物效力的選擇性抑制劑。

對此，安斯泰來的應(yīng)對之策是研發(fā)KRAS G12D蛋白降解劑（PROTAC）ASP3082。

與傳統(tǒng)的小分子藥物相比，PROTAC不需要在深層的結(jié)合口袋上尋找結(jié)合位點(diǎn)，只需要找到一個(gè)淺口袋，就能和目標(biāo)蛋白結(jié)合，導(dǎo)致蛋白質(zhì)降解，完美適配于可那些“不可成藥”靶點(diǎn)。

臨床前數(shù)據(jù)顯示，安斯泰來的ASP3082能夠有效降解KRAS G12D蛋白，對細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶磷酸化及其下游基因具有顯著的抑制作用，并有效誘導(dǎo)半胱天冬酶-3的切割。

在攜帶KRAS G12D突變的多種異種移植小鼠模型中，ASP3082也顯現(xiàn)出廣泛的抗腫瘤活性，KRAS G12D突變蛋白水平有明顯降低。

5月22日，ASP3082在國內(nèi)申報(bào)臨床，這也成為了全球首款進(jìn)入臨床的KRAS G12D蛋白降解劑。

/ 02 / 內(nèi)卷下的競賽升級

雖然，在KRAS G12D蛋白降解劑的布局上，安斯泰來的速度是最快的，但這并不意味著在KRAS G12D靶點(diǎn)的競賽中安斯泰來占了上風(fēng)。

一方面，ASP3082的患者依從性較差。

ASP3082只能通過靜脈給藥，在患者依從性方面略顯遜色。像Mirati公司的KRAS G12D，則可以通過口服給藥，有著更好的患者依從性。

另一方面，在KRAS G12D靶點(diǎn)的競賽中，安斯泰來的速度并不是最快的。

在KRAS G12D藥物研發(fā)競賽中，Mirati公司是當(dāng)之無愧的領(lǐng)跑者。2023年1月19日，其開發(fā)的小分子藥物MRTX1133已經(jīng)進(jìn)入臨床。根據(jù)公司的計(jì)劃，2023年MRTX1133將在胰腺、結(jié)直腸、肺和其他KRAS G12D腫瘤類型中進(jìn)行多個(gè)擴(kuò)展隊(duì)列

除了Mirati，還有多家海外藥企對KRAS G12D靶點(diǎn)虎視眈眈。

比如Affini-T公司，其研發(fā)策略是針對由KRAS G12D驅(qū)動(dòng)的癌癥，發(fā)現(xiàn)人體中已經(jīng)存在的特異性T細(xì)胞，利用其能區(qū)分KRAS突變體和野生型KRAS的能力，實(shí)現(xiàn)選擇性治療。這種靶向KRAS G12D的候選藥物在小鼠體內(nèi)表現(xiàn)出“徹底根除腫瘤”的潛力，公司預(yù)計(jì)這一項(xiàng)目將在明年進(jìn)入臨床。

再比如，Quanta Therapeutics公司。在2023年的AACR大會(huì)上，公司披露了靶向KRAS G12D的研發(fā)項(xiàng)目和泛KRAS抑制劑的臨床前數(shù)據(jù)。

在KRAS G12D藥物的研發(fā)上，國內(nèi)藥企也沒有落下。恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的一款注射給藥的KRAS G12D靶向藥物HRS-4642，去年9月在上海開始了Ⅰ期臨床研究。

另外，包括加科思、艾力斯、益方生物等藥企也均在KRAS G12D領(lǐng)域加速布局。然而就像每一次新藥的上市一樣，不是所有的KRAS G12D抑制劑都可以走到最后。

究竟哪些藥物才能獲得最后的勝利，我們尚不能斷言。但毫無疑問的是，在逐漸升級的KRAS G12D競爭背后，將有一批效果更好、安全性更高的KRAS G12D靶向藥物問世，為患者帶來治療的新選擇。

       原文標(biāo)題 : KRAS G12D的較量：FIC還未完成1期臨床，但內(nèi)卷已經(jīng)開始