靶向毒性可溶性Aβ低聚物的阿爾茨海默病的早期診斷和治療
新研究開創了一種不同的方法，利用治療診斷學來精確定位和治療阿爾茨海默病最早的癥狀前體征。
《醫學快訊》
2023年2月6日消息
根據國際阿爾茨海默病協會（ADI）的數據，2020 年全球有 5，500 多萬人患有阿爾茨海默病。預計這一數字幾乎每 20 年翻一番，到 2030 年達到 7，800 萬，到 2050 年達到 1．39 億。2021年，世衛組織《全球狀況報告》估計，全球每年在失智癥方面的費用超過 1．3 萬億美元，預計到 2030 年將增加到 2．8 萬億美元。
到目前為止，大多數用于治療阿爾茨海默病的藥物都失敗了，主要是因為它們靶向了錯誤的生物標志物和已經表現出疾病癥狀的個體。然而，一旦癥狀出現，許多負責記憶和認知的腦細胞可能已經受損，無法修復。
以色列巴伊蘭大學（Bar－Ilan University，BIU）化學系的 Shai Rahimipour 教授開創了一種不同的方法，利用治療診斷學來精確定位和治療阿爾茨海默病最早的癥狀前體征。研究結果最近發表在《美國國家科學院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences，PNAS）上。
研究于2022年11月28日發表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》（最新影響因子：12．779）雜志上
在不可逆的腦細胞損傷開始之前，Rahimipour 的開創性方法顯示出了阻止疾病進展的希望，在科學界引起了極大的關注。
在阿爾茨海默病中，一種被稱為 β－淀粉樣蛋白的小蛋白質錯誤折疊成中間產物，聚集成更大的大分子結構，稱為原纖維和斑塊。
因為在顯微鏡下可以看到斑塊，科學家們長期以來一直認為它們是阿爾茨海默病病因中損傷神經元的原因。
在超過 25 年的時間里，許多臨床試驗和數十億美元的投資被用于產生靶向和防止原纖維和斑塊形成的分子和抗體。這些治療被證明是不成功的，并且引起了無法忍受的副作用。
隨著時間的推移，原纖維和斑塊本身被認為是無毒的，而被稱為低聚物的早期可溶性中間產物現在被認為是這種隱匿性疾病的罪魁禍首。
最近使用抗體靶向低聚物的臨床試驗顯示出了有前景的結果，Biogen／Essai 抗體 Aducanumab 和 Lecanemab 已獲得 FDA 批準。關于療效和微出血和腦腫脹等顯著副作用的爭議凸顯出我們需要更好的療法和早期阿爾茨海默病檢測工具，以改善標準治療。
此外，由于血腦屏障限制了蛋白質和抗體的穿透，大多數抗體無法充分到達大腦。
Rahimipour 和他的團隊通過開發小的非生物和可用于藥物的環肽克服了這些障礙，這些環肽已在動物模型中被證明在診斷阿爾茨海默病的早期癥狀前階段和通過靶向低聚物治療疾病方面有效。當這些分子在試管中與小蛋白 β－淀粉樣蛋白結合時，低聚物的產生被完全阻斷，沒有后續的聚集發生。
在下一階段，研究人員用毒性低聚物和環肽孵育人類神經元。大部分神經元存活，但對照組暴露于不含環肽的低聚物的神經元嚴重受損并死亡。
接下來，他們在轉基因秀麗隱桿線蟲中測試了環肽的功效，這種線蟲會出現類似阿爾茨海默病的癥狀。
研究人員觀察到，用環肽喂食線蟲，通過阻止早期有毒低聚物的形成，顯著延長了線蟲的生存時間，并消除了疾病的出現，這表明聚集過程可以在疾病的非常早期階段，甚至在低聚物形成之前停止。
然后，研究人員使用一種放射性的環肽對轉基因小鼠進行了檢查，以通過 PET 掃描獲得癥狀出現前的診斷。
令他們高興的是，該分子首次在癥狀出現前的小鼠丘腦（將運動和感覺信號傳遞到大腦皮層）中檢測到早期 β－淀粉樣蛋白低聚體，而這發生在它們擴散到大腦其他部位之前。
也就是說，它們在淀粉樣原纖維和斑塊形成之前，在阿爾茨海默病癥狀出現之前，成功地預先確定了疾病的發生！
接下來，對處于癥狀前階段的轉基因小鼠進行環肽治療，并觀察隨著時間的推移，記憶功能和大腦中 β－淀粉樣蛋白低聚物的數量。通過分子成像，研究人員確定小鼠沒有產生大量的低聚物，因此，沒有發展出任何阿爾茨海默病的跡象。
“在這些動物模型中，我們實際上已經在早期階段阻止了疾病，甚至在低聚物形成之前。與天然抗體相比，我們的合成分子的一個巨大優勢是，它們不具有免疫原性，并且它們在體內停留的時間更長，因此可能需要注射或應用更少的劑量，” Rahimipour 教授說，“我們細致的實驗沒有顯示出毒性的跡象，而且與抗體不同，這些分子可以很好地穿過血腦屏障。”
這項研究由Rahimipour教授與加拿大舍布魯克大學（University of Sherbrooke）和蒙特利爾大學（University of Montreal）的同事合作完成。Rahimipour 教授現在正致力于開發一種適合臨床前和臨床試驗的藥物。
創立于1955年的以色列巴伊蘭大學
參考文獻
Source：Bar－Ilan University
Early diagnosis and treatment of Alzheimer’s disease by targeting toxic soluble Aβ oligomers
Reference：
Maram Habashi et al， Early diagnosis and treatment of Alzheimer＇s disease by targeting toxic soluble Aβ oligomers， Proceedings of the National Academy of Sciences （2022）． DOI：10．1073／pnas．2210766119
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原文標題 : 靶向毒性可溶性Aβ低聚物的阿爾茨海默病的早期診斷和治療
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