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秀麗隱桿線蟲的人類同源體為研究肌萎縮性側(cè)索硬化癥和阿爾茨海默病等疾病打開了新的研究窗口。

MDI 生物實(shí)驗(yàn)室

11月7日消息

近日發(fā)表在《自然－通訊》（Nature Communications）上的新的同行評議研究中，Emily Spaulding 博士、Dustin Updike 博士。在微小透明的線蟲（秀麗隱桿線蟲）身上發(fā)現(xiàn)了一種著名的人類蛋白質(zhì)的同源物核仁素（Nucleolin）。

研究于2022年11月3日發(fā)表在《Nature Communications》（最新影響因子：17．694）雜志上

核仁素與人類神經(jīng)退行性疾病和癌癥有關(guān)。但這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了最近關(guān)于細(xì)胞核內(nèi)部結(jié)構(gòu)在這種疾病中可能扮演的角色的理論，并為研究核仁素的功能以及它如何導(dǎo)致疾病提供了一個(gè)強(qiáng)大的新工具。

“核仁素是一種在許多動物、植物和真菌中都存在的多功能蛋白質(zhì)，但以前被認(rèn)為在線蟲中不存在，” Spaulding 說，她是 MDI 生物實(shí)驗(yàn)室（Mount Desert Island Biological Laboratory，MDIBL）Updike 實(shí)驗(yàn)室的博士后，“它還與家族性肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）和阿爾茨海默病（AD）有關(guān)，而整體核仁功能障礙與神經(jīng)退行性變有關(guān)。”

Emily Spaulding

他們對核仁素同源物（命名為 NUCL－1）的鑒定將秀麗隱桿線蟲確立為核仁素的神經(jīng)元功能和相關(guān)神經(jīng)退行性變的遺傳學(xué)的新發(fā)現(xiàn)平臺。

核仁素主要存在于核仁中，核仁是細(xì)胞核內(nèi)核糖體組裝的工廠。與細(xì)胞內(nèi)許多其他膜結(jié)合的細(xì)胞器不同，核仁的行為像一個(gè)大液滴，也稱為凝析液。

凝析液是通過液－液相分離（phase separation）形成的。有人想象熔巖燈內(nèi)部會形成不同密度的斑點(diǎn)，但這究竟是如何在活細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)的尚不清楚。Spulding 和 Updike 的研究表明，在秀麗隱桿線蟲的核仁中，NUCL－1 是相分離所必需的。

令人驚訝的是，破壞種系的相分離對健康或生育沒有影響！

因?yàn)?strong>線蟲特別適合活體顯微鏡，可以近距離觀察活體動物內(nèi)部的內(nèi)源性蛋白質(zhì)，所以這一發(fā)現(xiàn)可能會改變科學(xué)家對凝析物（如核仁）特征的看法。

“秀麗隱桿線蟲的透明性使我們能夠進(jìn)行超分辨率成像，這使我們能夠看到活體動物的核仁亞結(jié)構(gòu)，” Spulding 說，“我從未在其他地方見過這樣的圖像。”

Spulding 把核仁比作棒棒糖。“它從里到外都是層層疊疊的，”她說，“有些蛋白質(zhì)定位在最內(nèi)層，有些蛋白質(zhì)定位在最外層。每一層都被認(rèn)為代表核糖體生物生成的一個(gè)步驟。”

左圖是一種活的野生型秀麗隱桿線蟲的核仁的超分辨率圖像，顯示了內(nèi)部凝析物組織良好的結(jié)構(gòu)。右圖中，當(dāng)一種新發(fā)現(xiàn)的編碼基因 NUCL－1在突變線蟲中被破壞時(shí)，結(jié)構(gòu)就會崩潰。與人們對核仁亞結(jié)構(gòu)功能的一些認(rèn)識相反，野生型和突變型線蟲都是健康的，發(fā)育正常，并保持生育能力

凝析液子結(jié)構(gòu)的生物學(xué)意義尚存疑問，最近的觀點(diǎn)認(rèn)為，核仁的精確的、分層的空間組織對核糖體的產(chǎn)生至關(guān)重要。但是 MDIBL 的科學(xué)家們觀察到，盡管移除轉(zhuǎn)基因秀麗隱桿線蟲 NUCL－1 的一個(gè)關(guān)鍵蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域，破壞了生殖細(xì)胞內(nèi)的核仁結(jié)構(gòu)，但突變線蟲仍然正常發(fā)育，并產(chǎn)生正常的后代。

她說：“我們注意到，當(dāng)我們?nèi)サ艉巳实膮^(qū)域時(shí)，核仁失去了它美麗的子結(jié)構(gòu)，但線蟲完全沒事。這是一個(gè)意外，這暗示著這種精確的分層組織對核仁功能并不像我們想象的那么重要。這可能對理解 ALS 或 AD 很重要，人們認(rèn)為廣泛的相分離中斷是導(dǎo)致疾病的原因。”

Updike 說：“這將是一件真正影響相分離領(lǐng)域的事情，因?yàn)樵S多得出的結(jié)論可能是不正確的。這些結(jié)果應(yīng)該會引起廣泛的興趣，并將在相分離、核仁結(jié)構(gòu)和功能以及核仁相關(guān)人類疾病等領(lǐng)域引發(fā)新的研究途徑。”

Spaulding 是 2022 年美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）神經(jīng)科學(xué)杰出學(xué)者獎(jiǎng)的獲獎(jiǎng)?wù)摺?/p>

創(chuàng)立于1898年的MDI生物實(shí)驗(yàn)室

（一個(gè)獨(dú)立的非營利性生物醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)）

參考文獻(xiàn)

Source：MDI Biological Laboratory

Scientists reveal an unexpected gene in transparent worms

Reference：

Spaulding， E．L．， Feidler， A．M．， Cook， L．A． et al． RG／RGG repeats in the C． elegans homologs of Nucleolin and GAR1 contribute to sub－nucleolar phase separation． Nat Commun 13， 6585 （2022）． https：／／doi．org／10．1038／s41467－022－34225－5

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       原文標(biāo)題 : 科學(xué)家在線蟲中發(fā)現(xiàn)了一種意想不到的基因