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嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞已經(jīng)復(fù)發(fā)性血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中取得了顯著的成功，如急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多發(fā)性骨髓瘤（MM）。CD19和B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）是兩種最成功的CAR靶點(diǎn)，具有良好的應(yīng)答率。靶向CD19的已批準(zhǔn)的CAR－T藥物總有效率（ORR）達(dá)到70％以上，而靶向BCMA的idecabtagene vicleucel 和ciltacabtageneautoleucel分別達(dá)到73％和97％。然而，在使用CAR－T細(xì)胞治療的患者中，至少有50％仍會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展。

CAR－T細(xì)胞治療后復(fù)發(fā)的主要機(jī)制在于CAR－T細(xì)胞的有限持久性、CAR－T細(xì)胞功能抑制和抗原逃逸。為了最大限度地減少因靶點(diǎn)逃逸而復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，臨床試驗(yàn)中正在積極探索雙靶點(diǎn)CAR－T識別一種以上腫瘤相關(guān)抗原的策略。這種策略可以通過使用兩種具有不同抗原結(jié)合特異性的混合CAR－T細(xì)胞或能夠靶向兩種不同抗原的單個(gè)CAR－T細(xì)胞來實(shí)現(xiàn)。

目前，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床前模型和臨床試驗(yàn)中，雙靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞治療的抗原至少有三種組合：CD19／CD20、CD19／CD22以及BCMA／CD38。最近，雙靶點(diǎn)CAR－T在臨床上的使用越來越多，從披露的綜合臨床數(shù)據(jù)中，雙靶點(diǎn)CAR－T展現(xiàn)出極富前景的應(yīng)用價(jià)值。

常見的雙CAR策略

用于雙靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞治療的主要CAR結(jié)構(gòu)包括：單靶點(diǎn)CAR混合、二價(jià)串聯(lián)CAR、二價(jià)環(huán)形CAR和雙順反子CAR。

通過分別用兩種不同載體轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞可以產(chǎn)生兩種單獨(dú)的CAR－T細(xì)胞產(chǎn)品。然后，將兩種單獨(dú)的CAR－T細(xì)胞以1：1的比例混合在一起，同時(shí)輸注或者進(jìn)行序貫輸注。

另一種方法可以通過T細(xì)胞與兩個(gè)單獨(dú)載體的共轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生，每個(gè)載體編碼一個(gè)單獨(dú)的CAR結(jié)構(gòu)。在最終的混合產(chǎn)物中包含兩個(gè)單獨(dú)的單靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞和一個(gè)雙靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞。

雙順反子CAR－T細(xì)胞是將一個(gè)雙順反子載體引入T細(xì)胞以在同一個(gè)T細(xì)胞產(chǎn)生兩個(gè)不同的CAR，其中每個(gè)CAR靶向不同的抗原結(jié)合域。

二價(jià)串聯(lián)CAR－T細(xì)胞是將一個(gè)二價(jià)載體引入T細(xì)胞以產(chǎn)生雙結(jié)構(gòu)域。通過將單鏈抗體片段（scFv）的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域（VL）和重鏈可變結(jié)構(gòu)域（VH）按不同順序排列，可以形成兩種不同的結(jié)構(gòu)：串聯(lián)和環(huán)形。串聯(lián)結(jié)構(gòu)由一個(gè)單鏈抗體的VL－VH直接連接到另一個(gè)單鏈抗體的VL－VH形成，而環(huán)狀結(jié)構(gòu)由一個(gè)單鏈抗體的VL－VH夾在另一個(gè)單鏈抗體的VH－VL中間形成，區(qū)別于二價(jià)串聯(lián)CAR。

雙靶點(diǎn)CAR－T的臨床療效

與單靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞治療相比，雙靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞治療的優(yōu)勢在于其能夠減少腫瘤細(xì)胞的抗原逃逸。單靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞治療的臨床研究已經(jīng)顯示超過90％的完全響應(yīng)（CR），在雙靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞治療的初始反應(yīng)方面幾乎沒有改善的空間。因此，雙靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞治療的期望不僅是提高反應(yīng)的持久性，而且是在使用單靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞治療后復(fù)發(fā)或難治的患者中重新產(chǎn)生響應(yīng)。

在少數(shù)研究中，雙靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞療法似乎已證明DOR和OS優(yōu)于單靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞。例如，接受CD19單靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞治療的患者的OS與接受CD22單靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞治療的患者接近，但比接受CD19／CD22雙靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞治療的患者的OS短。在非霍奇金淋巴瘤中，CD19／CD20雙靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞治療的PFS和OS的百分比高于CD19單靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞。

CD19／CD20或CD19／CD22的雙靶點(diǎn)CAR－T的設(shè)計(jì)策略基于這樣的假設(shè)，即靶向CD20或CD22將有利于減少CD19的抗原逃逸。已披露的數(shù)據(jù)表明，靶向CD22或CD20的單靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞治療或雙靶向CAR－T細(xì)胞治療可以使CD19逃逸的患者獲得CR。特別是，七名先前接受過CD19單靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞治療的患者，其中五名患者在接受雙靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞治療后獲得CR。因此，臨床數(shù)據(jù)支持CD19／CD20或CD19／CD22雙靶向CAR－T細(xì)胞治療用于對CD19－CAR－T細(xì)胞治療耐藥的復(fù)發(fā)患者。

另外，在多發(fā)性骨髓瘤中，BCMA－CAR和第二個(gè)CAR的組合仍在探索。BCMA／CD19和BCMA／CD38的雙靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞療法已進(jìn)入臨床，而BCMA／CS1（SLAMF7）和BCMA／GPRC5D雙靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞療法即將進(jìn)入臨床。BCMA／CD19雙靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞治療在一小部分患者中顯示出令人振奮的療效，五名患者的ORR為100％，只有一個(gè)3級的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生，沒有神經(jīng)毒性（NT）發(fā)生。此外，BCMA／CD38雙靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞也顯示出良好的效果。在使用BCMA／CD38雙靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞治療后，8例sCR患者中有5例在中位隨訪9個(gè)月時(shí)仍保持sCR，9個(gè)月的PFS為75％。

雙靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞的安全性

理論上，雙靶點(diǎn)CAR－ T細(xì)胞治療由兩種抗原刺激，這就產(chǎn)生了一個(gè)問題，即患者的CAR－T細(xì)胞激活是否會比單靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞更強(qiáng)，從而導(dǎo)致不良事件的發(fā)生率高于單靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞？

已有的數(shù)據(jù)表明，在單靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞和雙靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞治療之間，1－2級CRS的發(fā)生率相似。在可用的已報(bào)告的研究中，單靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞治療的九個(gè)臨床試驗(yàn)中有兩個(gè)（22．2％）沒有報(bào)告3－4級CRS，而雙靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞在八個(gè)臨床試驗(yàn)中有三個(gè)（37．5％）沒有報(bào)告3－4級CRS。另外，42．9％（3／7）的單靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞臨床試驗(yàn)未報(bào)告3－4級NT，而雙靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞則有50％（4／8）未報(bào)告3－4級NT。

通過簡單的數(shù)字比較，可以發(fā)現(xiàn)，與單靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞治療相比，雙靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞治療并未產(chǎn)生更嚴(yán)重的CRS和NT，反而更低。當(dāng)然，考慮到樣本量、不同的臨床適應(yīng)癥以及在CAR－T細(xì)胞治療早期對CRS和NT的管理，似乎需要更多的研究來證實(shí)這一結(jié)論。

小結(jié)

雖然CAR－T細(xì)胞治療在血液惡性腫瘤中取得了卓越的成效，但是復(fù)發(fā)的問題依然嚴(yán)峻。為了克服CAR－T細(xì)胞治療的腫瘤免疫逃避，多靶點(diǎn)的CAR－T細(xì)胞治療已成為目前研究的熱點(diǎn)。雙靶點(diǎn)的CAR－T細(xì)胞治療的療效已經(jīng)在部分臨床試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證，雙靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞的安全性似乎也優(yōu)于單靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞，嚴(yán)重CRS和NT的發(fā)生率均較低。

然而，在雙靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞治療中，如何實(shí)現(xiàn)1＋1＞2，仍然需要對CAR靶點(diǎn)的選擇以及CAR結(jié)構(gòu)進(jìn)行進(jìn)一步的優(yōu)化。總之，雙靶點(diǎn)CAR－T細(xì)胞治療仍然處于早期的發(fā)展階段，需要更多臨床前和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持，相信其未來一定會在腫瘤免疫治療中發(fā)揮出獨(dú)特而關(guān)鍵的作用。

參考文獻(xiàn)：

1．Current Status and Perspectives ofDual－Targeting Chimeric Antigen Receptor T－Cell Therapy for the Treatment ofHematological Malignancies． Cancers （Basel）．2022 Jul； 14（13）： 3230．

       原文標(biāo)題 : 雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞治療的研究現(xiàn)狀與展望