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前言

免疫反應(yīng)可以識(shí)別、應(yīng)答并消除癌細(xì)胞。然而，在癌癥進(jìn)展過(guò)程中，各種細(xì)胞和分子機(jī)制發(fā)生變化，尤其是在腫瘤部位，以適應(yīng)免疫環(huán)境的改變，并最終克服免疫攻擊，使癌細(xì)胞持續(xù)生長(zhǎng)。這些機(jī)制統(tǒng)稱(chēng)為“適應(yīng)性免疫抵抗”（AIR），它是癌細(xì)胞經(jīng)歷長(zhǎng)時(shí)間適應(yīng)并能夠多樣化的結(jié)果，導(dǎo)致不同甚至相同病理類(lèi)型的人類(lèi)癌癥具有顯著的異質(zhì)性。

第一個(gè)明確并經(jīng)治療驗(yàn)證的AIR是選擇性誘導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡配體1（PD－L1）。PD1／PD－L1通路在逃避腫瘤免疫中的作用是一種主要的AIR機(jī)制。基于PD－1／PD－L1阻斷的免疫治療已成功地應(yīng)用于臨床患者，從2014年pembrolizumab和nivolumab被批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤以來(lái)，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)了多種PD－1／PD－L1單抗多達(dá)20多個(gè)實(shí)體瘤或血液惡性腫瘤的適應(yīng)癥。

目前，腫瘤免疫治療的重心已經(jīng)從單藥治療轉(zhuǎn)向了免疫療法的聯(lián)合治療，然而，許多抗PD－1治療與其他抗腫瘤藥物相結(jié)合的臨床試驗(yàn)并沒(méi)有強(qiáng)有力的機(jī)制基礎(chǔ)，未能確定協(xié)同或疊加效應(yīng)。因此，確定腫瘤部位的AIR機(jī)制應(yīng)該是指導(dǎo)未來(lái)藥物開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵焦點(diǎn)。

AIR假說(shuō)

通過(guò)研究正常和癌癥狀態(tài)下的人類(lèi)PD－L1，可以了解AIR的幾個(gè)重要特征。首先，雖然PD－1在血液和TME中被激活的T細(xì)胞廣泛表達(dá)，但在T細(xì)胞通過(guò)抗原識(shí)別到達(dá)和激活之前，在TME沒(méi)有PD－L1表達(dá)。這使得PD－L1可以在TME中選擇性表達(dá)。此外，作為例外，一些腫瘤表達(dá)PD－L1，但沒(méi)有明顯的T細(xì)胞浸潤(rùn)。其次，PD－L1的表達(dá)可以在無(wú)需全身免疫抑制的情況下，損害TME的免疫功能。腫瘤細(xì)胞上的PD－L1通過(guò)誘導(dǎo)活化T細(xì)胞死亡或功能障礙，從而對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)的破壞產(chǎn)生抵抗。第三，PD1／PD－L1通路似乎是一部分晚期癌癥患者的主要AIR機(jī)制，單獨(dú)抗PD－1／PD－L1治療可以對(duì)這部分患者產(chǎn)生治療效果。

AIR機(jī)制不同于一般免疫抑制機(jī)制，如CTLA－4受體介導(dǎo)的機(jī)制，CTLA－4主要通過(guò)調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞來(lái)抑制健康個(gè)體的內(nèi)在自身反應(yīng)。另一個(gè)例子是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β（TGF－β），它除了抑制不必要的炎癥和自身免疫外，還在正常的穩(wěn)態(tài)機(jī)制中具有廣泛的作用，包括傷口愈合、血管生成和細(xì)胞生長(zhǎng)。

除了PD1／PD－L1途徑外，TME中還存在其他AIR機(jī)制，例如Siglec－15，它主要在PD－L1陰性TME中的髓系細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中上調(diào)。此外，一半以上的人類(lèi)癌癥是所謂的“冷腫瘤”，在病理分析中沒(méi)有明顯的炎癥和免疫反應(yīng)，這些腫瘤也可能具有獨(dú)特的AIR機(jī)制。因此，晚期癌癥似乎可以同時(shí)或連續(xù)使用多種AIR機(jī)制來(lái)逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，而我們對(duì)AIR機(jī)制的理解仍處于初級(jí)階段。

AIR的分類(lèi)

據(jù)估計(jì)，平均25％的實(shí)體瘤患者和40－60％的淋巴瘤患者對(duì)當(dāng)前的抗PD－1／PD－L1治療有反應(yīng)。然而，客觀緩解率（ORR）在不同類(lèi)型的癌癥中差異很大。例如，默克爾細(xì)胞癌和晚期黑素瘤的ORR分別為56％和45％，但晚期非小細(xì)胞肺癌的ORR約為20％，胃食管交界癌的ORR僅為16％。黑色素瘤、腎細(xì)胞癌（RCC）和肺癌的長(zhǎng)期生存研究表明，5年生存率與良好的ORR直接相關(guān)，因此，在進(jìn)行治療之前，準(zhǔn)確確定哪些患者會(huì)或不會(huì)有反應(yīng)非常重要。

根據(jù)腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）可以將癌癥分為了四種不同類(lèi)型，從而更好地定義免疫狀態(tài)，預(yù)測(cè)腫瘤反應(yīng)或抗PD－1／PD－L1治療的耐藥性。這一分類(lèi)基于我們對(duì)人類(lèi)黑色素瘤的早期研究，根據(jù)這種分類(lèi)，腫瘤可分為四種類(lèi)型：PD－L1?／TIL?（I型）；PD－L1＋／TIL＋（II型）；PD－L1?／TIL＋（III型）；和PDL1＋／TIL?（IV型）。

原發(fā)耐藥性

我們將對(duì)抗PD治療的原發(fā)耐藥性定義為在II型腫瘤（PD－L1＋／TIL＋）對(duì)抗PD治療的最初無(wú)響應(yīng)，該腫瘤具有PD－L1表達(dá)和T細(xì)胞浸潤(rùn)。因此，這類(lèi)腫瘤有望對(duì)抗PD治療產(chǎn)生反應(yīng)。然而，TIL的存在，尤其是CD8＋T細(xì)胞的存在，尚未被用作選擇患者的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。因此，PD－L1＋腫瘤實(shí)際上包括在AIR的II和IV型。而由于IV型腫瘤沒(méi)有T細(xì)胞浸潤(rùn)，預(yù)計(jì)不會(huì)對(duì)抗PD治療產(chǎn)生反應(yīng)，因此不能僅根據(jù)PD－L1陽(yáng)性來(lái)確定抗PD治療的原發(fā)性耐藥性。

此外，PD－L1的表達(dá)可能是動(dòng)態(tài)的，因?yàn)樗�在很大程度上是可誘導(dǎo)的，從活檢到抗PD治療開(kāi)始，表達(dá)可能會(huì)有所不同。除了PD－L1的表達(dá)外，評(píng)估其他共抑制分子和共刺激分子的表達(dá)也很重要，從而能夠充分利用有效的免疫反應(yīng)。

雖然TIL的存在似乎至關(guān)重要，但仍不清楚哪些是決定主要耐藥性的關(guān)鍵細(xì)胞成分以及TIL上的分子成分。TME中CD8＋和T輔助細(xì)胞1（TH1）的存在始終與更好的預(yù)后相關(guān)，這些可能是預(yù)防原發(fā)性耐藥性的重要細(xì)胞成分。然而，其他TIL成分包括CD4＋T細(xì)胞亞群、自然殺傷（NK）細(xì)胞、NKT細(xì)胞、B細(xì)胞、Treg細(xì)胞、γδT細(xì)胞以及固有淋巴細(xì)胞在TME中的作用尚不清楚。此外，Treg細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）的存在可能積極調(diào)節(jié)原發(fā)性耐藥性。對(duì)TIME type II的細(xì)胞和分子進(jìn)行綜合分析，有助于我們確定抗PD治療原發(fā)性耐藥的高危患者。

獲得性耐藥

最初對(duì)抗PD治療有反應(yīng)的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，有1／4到1／3會(huì)隨著時(shí)間的推移復(fù)發(fā)，在肺癌中也觀察到類(lèi)似的情況。因此，這些患者對(duì)抗PD治療表現(xiàn)出獲得性耐藥性。目前還沒(méi)有明確的生物標(biāo)志物或臨床標(biāo)準(zhǔn)來(lái)預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)，這在臨床實(shí)踐中是一個(gè)緊迫的挑戰(zhàn)。

臨床觀察為獲得性耐藥的潛在機(jī)制提供了一些線索。獲得性耐藥患者的PD－L1和PD－1表達(dá)仍然呈陽(yáng)性，這表明浸潤(rùn)的T細(xì)胞具有激活表型。有趣的是，在某些情況下，復(fù)發(fā)患者在停止治療一段時(shí)間或化療后，可以恢復(fù)對(duì)抗PD治療的反應(yīng)。在這些情況下，獲得性耐藥不能用腫瘤抗原突變或丟失來(lái)解釋。然而，腫瘤細(xì)胞可能會(huì)發(fā)生內(nèi)在變化，從而降低對(duì)免疫攻擊的敏感性。

在一小部分復(fù)發(fā)患者中，功能缺失突變與獲得性耐藥性相關(guān)，例如JAK1和JAK2的功能缺失突變以及β2－微球蛋白（β2m）基因B2M的截?cái)嗤蛔儭＿@些突變與抗PD治療的不良反應(yīng)相關(guān)，因?yàn)楦蓴_素信號(hào)介導(dǎo)的癌細(xì)胞死亡需要JAK途徑激活，B2M突變降低主要組織相容性復(fù)合體（MHC）I類(lèi)的表達(dá)。總的來(lái)說(shuō)，盡管這些關(guān)于免疫相關(guān)分子功能喪失的報(bào)告提供了獲得性耐藥甚至原發(fā)性耐藥的合理例子，但這些事件的發(fā)生頻率很低，因果關(guān)系仍有待建立。

靶標(biāo)缺失耐藥

由于抗PD治療通過(guò)阻斷PD－1和PD－L1之間的相互作用而發(fā)揮作用，因此TME中缺乏它們的表達(dá)在理論上不允許這種治療發(fā)揮作用。缺乏PD－1或PD－L1表達(dá)的腫瘤都被歸類(lèi)為“靶點(diǎn)缺失”。因此，在AIR類(lèi)型為I、III和IV的患者中觀察到抗PD治療的較差響應(yīng)并不奇怪。靶點(diǎn)缺失耐藥發(fā)生在60–85％的實(shí)體瘤中。這是為什么只有一小部分患者對(duì)抗PD治療有反應(yīng)的主要原因。

AIR類(lèi)型I和IV的一個(gè)共同特征是缺少TIL。在沒(méi)有T細(xì)胞浸潤(rùn)的情況下，通過(guò)PD－L1的表達(dá)，可以將AIR IV型與I型區(qū)分開(kāi)來(lái)。在這些類(lèi)型里，TIL干擾素不太可能誘導(dǎo)PD－L1的表達(dá)。目前已知PD－L1的組成性表達(dá)與染色體9p24．1的遺傳擴(kuò)增相關(guān)，導(dǎo)致PD－L1、PD－L2和Janus激酶2（JAK2）的過(guò)表達(dá)。在沒(méi)有免疫浸潤(rùn)的情況下，導(dǎo)致癌細(xì)胞組成性表達(dá)PD－L1的其他機(jī)制包括PTEN缺失或PI3K和／或AKT突變、EGFR突變、MYC過(guò)表達(dá)、CKD5破壞等。這些發(fā)現(xiàn)至少部分解釋了為什么一些PD－L1＋腫瘤患者對(duì)抗PD治療沒(méi)有反應(yīng)。

小結(jié)

抗PD治療表明，對(duì)于腫瘤誘導(dǎo)的AIR機(jī)制，選擇性阻斷的治療方法對(duì)癌癥患者是有效的。然而，對(duì)于人類(lèi)TME的深入研究分析，我們知道除了PD途徑，仍然有其它高度復(fù)雜和異質(zhì)性的AIR機(jī)制存在，我們現(xiàn)在看到的可能只是冰山一角。因此，進(jìn)一步確定TME中運(yùn)行的幾個(gè)主要的AIR機(jī)制，了解并針對(duì)這些新的機(jī)制，將有助于在不久的將來(lái)有效治療更大比例的人類(lèi)癌癥患者。

參考文獻(xiàn)：

1．Adaptiveimmune resistance at the tumour site： mechanisms and therapeutic opportunities．Nat Rev Drug Discov．2022 Jun 14．

       原文標(biāo)題 : 腫瘤部位的適應(yīng)性免疫抵抗