輝瑞重金殺回背后，暗藏千億藍海市場
有多少企業可以分一杯羹？
2022年5月，曾經的神經藥物大廠商輝瑞，正在以一紙116億美金的協議殺回這個領域、一時間，這個行動成為了各大醫療媒體的頭條。
而另一邊，憑借神經藥物從biotech逐漸成長為pharma的渤健，非但沒從AD藥物Aduhelm中獲益，而且還落得滿身傷痕，在未來一段時間，它可能都將因此受到“懲罰”。
誠然，Aduhelm所在的CNS（中樞神經系統）藥物類別，是如今神經藥物里難以攻堅的領域。按照一般定義，神經系統疾病分為了中樞神經系統疾病和周圍及植物神經系統疾病。前者又分為神經發育性疾病、神經退行性疾病和精神疾病。
上世紀，抗精神疾病藥物浪潮的興起，讓各大藥廠相繼成立了神經科學業務。但好景不長，因為易摘的果子所剩不多且CNS疾病大多機制不明，該領域的藥物研發進入了停滯階段。隨之而來的，是藥廠們相繼撤出，轉向投入腫瘤和免疫領域。
新時代的興起，遮掩了另一個時代的遲暮。盡管這期間出現過短暫的回光返照，但總體來看，大廠的撤出，已經讓CNS藥物開發相對沉寂，只有寥寥數家企業還在堅持。
而當政策、大量資本的關注積攢到一定階段，當研究有所突破，眼下這兩年，CNS藥物研發終于走到了爆發前夜。業內認為，未來，這將不是一個千億級的藍海，而是萬億級的。羅氏的CEO也喊話：“21世紀的20年代，神經科學會像腫瘤學一樣取得巨大進步。”
未來十年，神經科學的發展會迎來重要轉折點，似乎已成為業內公認。只是，難度依舊在，CNS藥物研發不足其他藥物研發成功率一半仍是事實，而堅守者亦如渤健，還在為剛開發出來的AD藥物不斷爭取商業利益。
當長夜逐漸露白，現下這個被資本追捧，看起來會擁有燦爛春天的藍海市場，又會有多少企業可以在里頭遨游呢？
從市場繁榮到輝煌暫落，CNS緣何如此？
2018年之前，CNS藥物的發展并非線性。而并不平坦的發展道路背后，是CNS藥物與身俱來的開發難度所致。
1895年，Ehrlich博士在研究染料時意外發現了“血腦屏障”現象、五年后，“血腦屏障”這一概念被正式提出，并進入了驗證階段。
經過近20年的研究，對于腦部和外周組織間存在血腦屏障這一事實得到了廣泛認可。只是，當時尚未有人知道形成該屏障的原因。時間進入20世紀60年代，隨著電子顯微鏡出現，人類得以觀察血腦屏障這一現象。
日后，血腦屏障的發現和研究，讓入腦藥物的開發有了可能。1980年至1990年，得益于受體理論和分子結構分析技術的進步，以抑郁癥為代表的精神類疾病，成為了CNS藥物領域最早的突破。
事實上，CNS藥物一旦研制成功，收益極高。究其原因，是市場需求量大及依賴性（成癮性）強。由于精神疾病難以治愈，患者只能不斷長期服藥緩解癥狀，甚至終身服藥。
因此，當抗精神病藥物浪潮興起，當時的輝瑞、阿斯利康和百時美施貴寶（BMS）等企業都建立起了數十億美元的神經疾病學業務。
但好景不長，由于缺乏對疾病機制的認知，開發的藥物往往只能緩解臨床癥狀。且由于易摘的果子逐漸缺乏，CNS領域的藥物開發，出現了阻滯。
此消彼長。同一時間，隨著上世紀七八十年代起，美國NIH（美國國立衛生研究院）加大對腫瘤和HIV等領域的基礎科研投入，腫瘤和免疫藥物在沉淀數十年后成為了各大藥廠的香餑餑。
不過，在此期間，這些大藥廠并沒有放棄CNS管線，而是執著于創新藥物的開發。這與政府的鼎力支持分不開。
21世紀第一個十年，政府主導的資助又開始轉向神經學領域。當80多億美金的砸下——這是90年代的近10倍，為CNS創新藥物發展積蓄了力量，但難題并非一下就能解決。
從機制不明、到動物模型難驗證、臨床開發難，每一項都是CNS藥物開發的攔路虎。一家又一家的企業感受到了挫敗。
從Nature Reviews Drug Discovery?的數據來看，從1990年到2012年間，進入臨床Ⅰ期的腫瘤藥物占比總體趨勢增高，而CNS藥物則從11％下降到了7％，進入臨床Ⅲ期的更是進一步降低。
若以AD為例，Cummings等人2014年所著的研究論文《阿爾茨海默病藥物開發管線：候選者少，失敗頻繁》所示，2002年至2012年期間進行的413項AD臨床試驗，總體成功率僅為0．4％，結果令人吃驚。
輝瑞的情況也如此。2014年之前，輝瑞一直是CNS領域的第一大廠商，即使2014年后被渤健超越，但渤健依舊難以撼動輝瑞老大哥的位置。然而，在2018年之前的那幾年，輝瑞治療AD和亨廷頓氏癥的藥物都無一例外失敗了。
隨著失敗案例越來越多，投資CNS管線的風險就愈來愈大。而當腫瘤新藥不斷看到新前景，且過往CNS藥物不斷專利到期，輝瑞開發管線的優先級不得不調整，并裁員了300位員工。
同樣的，2018年至2019年間，BMS、葛蘭素史克（GSK）、安進、阿斯利康等大藥廠或是選擇削減CNS藥物投資計劃或是直接退出，CNS藥物開發又迎來了低谷時期。
盡管從數據來看，2010年至2019年，FDA批準的CNS藥物占到12％，僅次于腫瘤和感染，但大部分新藥都是基于老靶點的me better。當資本大量注入，換回的卻是如此結果，悲觀的情緒已經在CNS領域蔓延。
危機中重生，CNS負重前行
不過，有人退出，也有人選擇堅守。只是有數據顯示，全球18家制藥巨頭中，只有不到一半企業還在布局神經藥物科學領域。
危機往往伴隨著機遇。雖然入局者寥寥無幾，但一場新的爆發已經開始醞釀。究其原因，是CNS藥物開發策略調整，以及技術突飛猛進的催化。
一方面，藥物開發策略尤其是PDD重回藥物研發者的視野，在AD、PD（帕金森）等機制尚不清楚的領域，正發揮著重要作用。
過往，藥物的開發過多是基于靶點發現，強調機制優先的TDD策略。而現在，PDD的開發策略以靶點不可知為前提，基于表型獲得藥物活性分子和全新機制的創新療法。而基因治療、RNA技術甚至是AI技術和成像技術等生物技術的創新，則可以輔助PDD，從而扭轉CNS藥物開發的困局，讓創新藥物有了可能。
此外，針對動物模型可靠性低問題，不少研究人員已經轉向通過人體干細胞來測試新療法。
另一方面，一批高質量的科技成果相繼出現和轉化、AD和PD（帕金森）藥物的臨床進展，一下子刺激了美國CNS領域的發展，尤其是2020年帕金森重磅新藥Kynmobi獲得FDA批準上市，讓業內為之沸騰。彼時，渤健的AD新藥離上市也只差最后一步。
從2020年開始的十年，將是神經科學領域發展迅猛的十年。有數據預計，2020年全球CNS藥物的銷售估計在860億美金，到2026年這一數字將增長到1400億美金。
也是從這一年起，大量投資涌入，且是過去十年中投資數額最高，總額超過23．2億美元。在這個投資大潮里，一批新興的biotech悄然成長。
過往，業內的目光都聚焦在大藥廠身上，而現在，這些以創新為生的biotech，日后將成長為大藥廠回歸該領域的得力助手。
走在前頭的Biohaven，在這個月里，就被輝瑞以116億美金溢價收購，成為今年迄今為止最大的生物技術收購，也是輝瑞自2019年退出CNS領域后，最大的收購交易。業內一些聲音指出，此舉是輝瑞重回該領域的一大標志。
事實上，在當初退出CNS領域后，輝瑞選擇了設立風險基金以投資該領域。而從新冠疫苗獲得巨大財富后，輝瑞又有了資本加大投入。去年，硅谷銀行的分析師就預計輝瑞到2022年，將有1750億美元的并購火力。
在收購之前，輝瑞與Biohaven早已是合作關系。只是六個月后，輝瑞想要得更多，才有了這次大手筆的收購。
輝瑞的重金出手，源自Biohaven兩款偏頭痛藥物Rimegepant和Zavegepant。雖然這兩者都是Biohaven從BMS收購而來，但在2020年，前者就獲得FDA批準上市。兩年不到，該藥已經賣出了5．26億美元。
而這家在2017年就上市的biotech企業，自此放棄了獨立成長為biopharma的道路。不過，效果立竿見影。自去年11月份下跌超過40％后，因為收購，Biohaven的股價飆升了70％。
不同的選擇，會有不同的出路。業內傳出三星要收購渤健后，此消息最終被認定不實。盡管很難定論哪條路未來會走向光明，但眼下依舊在死磕CNS的渤健，相比Biohaven，日子的確不太好過。
2021年，渤健的AD新藥Aduhelm上市。只是，這款本該給渤健帶來收益的藥物，卻似乎正在懲罰這家將自己開發出來的企業。
產品放棄歐洲上市，美國CMS又在限制其醫保覆蓋，其他暢銷產品收入下滑……種種不順，都導致了渤健內部關系十分緊張。最終，渤健首席醫療官和首席執行官“被迫”離職，公司裁員近九分之一。
渤健上一次如此重組，還是在2015年年底。那時，渤健裁員是為舉全司之力開發Aduhelm，而現在卻不得不“自食其果”，令人唏噓。
渤健之外，禮來和羅氏同樣在AD領域百折不撓。
lanabecestat失敗之后，禮來曾在該領域沉默許久。隨后取而代之的，是單抗solanezumab成為禮來的新“明星”。不過，該產品在2016年第三次Ⅲ期臨床失敗，讓禮來股價遭受重創。
事實上，在AD藥物開發中，Ⅲ期臨床開發往往是極大的考驗。羅氏也曾多次在此折戟又重新站起。此前，羅氏gantenerumab的一項大型III期臨床研究（SCarlet RoAD）失敗后，很快就又開啟新的III期臨床研究。
眼下，禮來和羅氏都有AD新藥來到上市的最后關頭。而自渤健的新藥獲批后，很多企業都按捺不住急切的心情。2021年7月，BMS也重新回歸，以22億美金收購了一款Tau蛋白抗體的AD藥物。
作為新藥研發“黑洞”，AD素來是CNS里藥物最難開發的一個。堅守者的曲折，屬實證明了CNS藥物開發盡管重新獲得關注，但依舊充滿艱難險阻。渤健Aduhelm的上市，雖然爭議頗多，但沒有率先闖關的它在審批和商業化上的探路，CNS藥物開發領域的星星之火，或許還難以有燎原之勢。
火剛燒到國內，融資井噴
海外CNS藥物開發的這把火，在中國燃起時并不算晚。只不過，中國以往更多是集中在CNS里的精神性疾病領域，開發神經興奮類藥物，且更多是仿制藥。
前瞻網的數據顯示，截至2020年上半年，中國公立醫院神經系統藥物銷售金額為410．2億元。其中，占比最多的三款分別是興奮類藥物，麻醉類藥物，以及精神安定類藥物，代表性的產品為奧拉西坦、丙泊酚和右美托咪定。
而這些藥物背后的開發者，皆是中國已經上市的傳統制藥企業，諸如恒瑞醫藥、華北制藥、哈藥股份、魯抗醫藥、以及科倫藥業等。
事實上，在神經系統領域，國產關于鎮痛、麻醉和腦卒中的產品都不算少。而在抗癲癇、抗抑郁等精神性疾病，則是長期被外企被主導，本土企業更多是朝著仿制進軍。
以抗抑郁藥物為例。目前，抑郁與焦慮藥物銷量占CNS藥物45％。在我國，抗抑郁藥物則占CNS藥物市場份額的20％以上。不過，輝瑞、禮來、GSK和靈北制藥等重磅產品進入市場已經是上世紀八九十年代，隨后因為專利到期，仿制藥巨頭紛至沓來。
只是，具有差異化的新一代抗抑郁藥物遲遲未能問世，這背后與頭部玩家當年或是放棄CNS管線或是削減投資有關系。
由于外企原研藥領先進入市場的時間優越性，中國抗抑郁藥市場近90％份額一直被外企占據。2019年，輝瑞、靈北和禮來依舊盤踞抗抑郁藥物市場前三的位置，市場份額超過10％。如今，恩華藥業、山東京衛、科倫藥業、京新藥業、華海藥業以及成都奧邦等本土企業已經快速追趕，市場格局早已發生變化。
在抗抑郁、抗癲癇等藥物領域，國產替代已成趨勢。有投資人表示，綜合藥監局的批件數量和其他數據來源，2019年中國銷售前20名的神經系統藥物，年銷售額大概在10至60億元之間。其中，中國本土包攬了TOP10，且幾乎是仿制藥的天下。
Nature Reviews Drug Discovery?的數據則顯示，國內在研的FIC藥物里，腫瘤藥物已經占到2／3，神經系統藥物僅占到5％。而以AD、PD為主的退行性疾病藥物開發，則還在被全社會所期待。
2012年，有投資人回國時發現，彼時以及接下來的三四年時間里，面對千億級別的CNS藥物藍海市場，國內卻少有人耕耘。“更別說在研發針對AD、PD藥物的公司，幾乎沒看見一家相關企業。”
這是過去中國CNS藥物開發的一個縮影。
事實上，圍繞著CNS藥物開發，寧丹新藥CEO王鵬就曾在一場活動上指出，這么多年來，很多人對CNS藥物是有偏見的。“大家都說這個領域失敗率大，難度高，也不如腫瘤火，融資困難。”他坦言，“我覺得缺乏資金和成功率低是雞和蛋的關系。但我們也相信有好的機遇，隨著精準醫療和轉化醫學的發展，研發成功率低的現實正在逐步被改善。”
轉變發生在前兩年，海外AD、PD藥物等臨床進展，不僅刺激了美國市場，也帶動了中國市場發展。
投資在不斷升溫，國內也涌現了不少初創企業。浩悅資本的統計數據顯示，過去一年，國內就有約20家專注在CNS領域的企業完成融資，涵蓋天使輪到C輪融資，融資金額最高達數億元。
不過，即便融資不斷升溫，CNS也在重回投資人和企業視野，但在上述投資人看來，中國仍舊缺乏創新產品、有全球競爭力的CNS公司和團隊。
“盡管過往醫藥界在腦卒中和AD藥物的研發方面相對投入較多，但仍有很多的神經、精神疾病，在過去十幾年甚至二十年沒有任何新藥。”他說，“雖然，現階段（CNS）新藥研發上的微創新，在中國也是非常有益。但長期來說，項目立項的時候還是需要以臨床未解決的需求為導向，關注first－in－class和best－in－class的產品，才能在將來帶來更好的商業價值。”
王鵬帶領的寧丹新藥，去年就完成了7千萬元的A輪融資。而其開發的產品先必新?則成為全球腦卒中治療領域近5年來唯一獲批上市銷售的創新藥。在他看來，在神經藥物領域，尤其是腦卒中領域，雖然現在不受重視，但有更大的機會可以做到全球領先。
在這個對哪家企業而言，難度都差不多的賽道上，誰都有機會做到全球第一，這正是CNS藥物開發的特點。
打頭陣的AD新藥，已經在撕開這無盡黑夜。有討論說，渤健AD藥物的爭議點，可能不是理論不成立，而是臨床設計的問題，所以業內對后來者禮來和羅氏都抱有期待。后者剛剛經歷了Tigit開發的大敗局，AD新藥則順理成章地成為其重振信心的強心劑。
實際上，相較其他藥物，CNS藥物研發失敗更是常態。但失敗往往帶來經驗，有業內人士就坦言，此前在一場會議上，看到禮來公布其失敗的臨床結果。雖然結果令人失望，但全場的聽眾皆起立鼓掌。
從失敗中汲取前進的力量，驅動著當下CNS藥物企業不斷突破。而當黑夜逐漸褪去，將會有更多CNS藥物企業在千億藍海里占得一席之地。
原文標題 : 輝瑞重金殺回背后，暗藏千億藍海市場
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