腫瘤治療中的抗體衍生藥物
前言
在過去的30年里，治療性抗體已經徹底改變了癌癥靶向治療的領域。迄今為止，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準超過100種單克隆抗體用于治療不同的人類疾病，包括癌癥、自身免疫性疾病和慢性炎癥性疾病等。此外，單克隆抗體的其他衍生形式，例如抗體片段、雙特異性抗體、抗體偶聯藥物和抗體融合蛋白也已成功的應用于臨床，相繼成為多種癌癥的替代治療藥物。
抗體偶聯藥物（ADC）
ADCs在過去10年中取得了長足的進展，ADC是一種通過一個合理構建的連接子將細胞毒性小分子藥物偶聯到單克隆抗體上的復合物，可以向腫瘤內選擇性地輸送有效的細胞毒性藥物。2009年gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg） 是FDA批準的第一個ADC藥物。目前，FDA已經批準上市了13個ADC藥物。
2009年，卡利霉素、金盞花素和美登素類藥物是用于ADC開發的主要細胞毒素。十年來，這些分子仍然被用作有效載荷進行優化，以獲得更好的穩定性和親水性。新的細胞毒性物質也被開發出來，如PBDs、杜卡霉素和喜樹堿衍生物等。
抗體工程在10年間也已經取得了相當大的進展，允許更多的位點特異性偶聯，提高了ADC的均一性和穩定性。新的第二代和第三代ADC已經進入臨床，以期獲得更好的治療效果和安全性。幾十種基于半胱氨酸殘基、非天然氨基酸或分子工程模式的生物偶聯技術也已經在臨床前研究獲得了驗證。此外，更多的腫瘤特異性抗原靶點和腫瘤內細胞毒性藥物的釋放機制使ADC獲得了爆炸式的發展，ADC藥物進入了黃金時代。
雙特異性抗體
單克隆抗體因其特異性靶向分子的能力，已成為癌癥治療中一種關鍵而有效的治療方式。然而，由于腫瘤復雜的疾病發病機制，針對單一靶點的單克隆抗體往往不足以表現出足夠的治療效果。因此，針對多個靶點的雙特異性抗體（bsAbs）應運而生，它的發展改變了腫瘤免疫治療的領域。
根據其功能機制，BsAb可分為4類：結合同一抗原的兩個表位、細胞－細胞接合器、雙功能調節劑和細胞治療中的BsAb。其中，T細胞接合器和基于檢查點抑制的雙功能調節劑是臨床研究中應用最廣泛的形式。目前國際上bsAb研究的機制主要基于T細胞導向療法，集中在基于CD3的bsAb；而中國發起或參與的主要是基于雙重免疫檢查點阻斷，更關注靶向PD－1／PD－L1軸的雙抗。
在中國和其他國家之間，bsAbs研究的腫瘤類型分布存在顯著差異。在國外bsAb臨床研究中，實體瘤（58％）和血液腫瘤（42％）各占近一半，血液腫瘤的亞型包括淋巴瘤和白血病。
而中國近91％的bsAbs臨床研究專注于實體腫瘤，而血液腫瘤的研究明顯被低估。
關于參與中心，國際bsAbs臨床研究以多中心設計（85％）為主，而中國的單中心設計（54％）和多中心設計（46％）基本相同。關于實體瘤分布，乳腺癌、肺癌、胃癌是前三大研究腫瘤類型。
在中國，胃癌、食管／胃食管交界（GEJ）癌、膀胱癌、膽道惡性腫瘤、鼻咽癌和胸腺癌更受關注。
縱覽bsAb全球的研發趨勢，可以發現在研究的作用機制、靶點和癌癥類型等多方面，國內和國外有很大的不同。為了縮小與其他國家的差距，中國在構建藥物生態系統和創新藥物研發方面做出了巨大努力。通過學術界和工業界的結合，中國更先進的科學發現和技術革命正在轉化為抗腫瘤藥物創新。
抗體融合蛋白
細胞因子，如IL－2、IFN－γ、G－CSF、TNF－α和趨化因子（如CXCL3），是由免疫細胞或非免疫細胞產生的小蛋白質，在提高生物藥物療效方面發揮著重要作用。隨著癌癥研究的巨大進展，治療性抗體在治療癌癥方面取得的顯著成功引發了人們對開發單獨或聯合使用的新型免疫療法的興趣。細胞因子與抗體或抗體片段的融合可能導致更具針對性的TAA，這可能會提高細胞因子的療效、藥代動力學和局部濃度，并防止全身毒性。
下表中列出了具有代表性的抗體－細胞因子融合蛋白。
小分子抗體藥物
Fab是一種單價片段，由一條輕鏈和一條重鏈組成，通過二硫鍵連接。Fab比全尺寸IgG小得多，因此在實體瘤中顯示出更大的穿透性。例如，在治療濕性黃斑變性患者方面，VEGF－a特異性Fab片段Lucentis比相應的全長單抗Avastin更有效。此外，缺乏Fc區域，可以在更經濟的表達系統（例如酵母）中生產，并在體內預防Fc相關的不良反應。FDA已批準certolizumab－pegol（Cimzia?），一種聚乙二醇化和人源化的抗TNF－α Fab，用于治療克羅恩病和類風濕性關節炎。
F（ab＇）2，是一種分子量為110kDa的二價片段，由兩個通過鉸鏈區連接在一起的Fab片段組成。由于尺寸較小，它們比單克隆抗體具有更好的滲透性。NMPA批準了Metuximab－I131，一種放射性碘［131I］標記的抗CD147 F（ab＇）2單抗，用于治療肝癌。目目前，FDA沒有批準癌癥治療的F（ab＇）2藥物。
單鏈抗體由重鏈（VH）和輕鏈（VL）的可變區域組成，它們通過柔性肽接頭連接在一起。單鏈抗體可在大腸桿菌中表達，在腫瘤中顯示出良好的滲透性。目前，在癌癥治療的臨床試驗中，正在開發幾種單價單鏈抗體融合蛋白，包括L19－IL－2、rM28、D2C7－IT（I期）和Vicinium（III期）。
納米抗體是在自然界中存在的一些奇特的小分子抗體，它們分子量比較小，可變區即是獲得具有抗原結合能力的結構域。FDA和EMA批準的第一種VHH藥物caplacizumab（Ablynx Inc），是一種用于治療成人獲得性血栓性血小板減少性紫癜的人源化抗VWF VHH。
臨床上正在研究各種VHH，以評估其用于不同目的的效果，包括癌癥治療。例如，目前正在評估抗EGFR VHH、抗HER2 VHH、抗VEGFR2 VHH、抗c－Met VHH、和抗CXCR7 VHH。兩個VHH正在進行癌癥治療的I期臨床試驗，Ablynx的抗CXCR4 VHH（ALX－0651）和諾華的新型激動性四價抗DR5 VHH（TAS266）。
下表中列出了處于臨床階段的具有代表性的小分子抗體藥物。
小結
自1986年第一個治療性抗體進入臨床以來，治療性抗體得到了迅速的發展，其已成為現代生物醫藥的重要組成部分。而下一代的抗體藥物出現了多種新的衍生形式，包括ADC、雙抗、抗體融合蛋白和小分子抗體藥物紛紛脫穎而出。
這些抗體的新形式各具特點，具有更強的穿透性和更優越的生物分布特征，結合抗體的精準靶向能力，通過多種機制攻擊殺傷腫瘤細胞。未來的10年屬于這些抗體衍生藥物，并將引領一個基于抗體的細胞內抗原靶向和精確腫瘤治療的時代。
原文標題 : 腫瘤治療中的抗體衍生藥物
分享
請輸入評論內容...
請輸入評論/評論長度6~500個字
圖片新聞
