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由波恩大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的一項研究闡明了中樞炎癥開關(guān)的結(jié)構(gòu)，該研究可能為醫(yī)學(xué)提供一個強大的治療工具。

波恩大學(xué)2月3日消息

波恩大學(xué)（University of Bonn）和雷根斯堡大學(xué)（University of Regensburg）的研究人員闡明了中樞細(xì)胞炎癥開關(guān)的結(jié)構(gòu)。他們的工作顯示了被稱為 NLRP3 抑制劑的巨型蛋白質(zhì)的哪個位點可以結(jié)合。這為開發(fā)針對痛風(fēng)、2 型糖尿病甚至阿爾茨海默病等炎癥性疾病的新藥物開辟了道路。結(jié)果發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上。

研究于2022年2月3日發(fā)表在《Nature》（最新影響因子：49．962）雜志上

在他們的研究中，研究人員調(diào)查了一種隱秘的縮寫為NLRP3的蛋白質(zhì)分子。這是細(xì)胞中的一種危險傳感器：當(dāng)細(xì)胞處于壓力之下時，它會發(fā)出警報，例如來自細(xì)菌感染或毒素。

NLRP3 然后誘導(dǎo)細(xì)胞膜內(nèi)形成孔隙，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。然而，在此之前，傳感器分子刺激炎癥信使物質(zhì)的形成，這些物質(zhì)通過穿孔的膜釋放。這些所謂的細(xì)胞因子將更多的免疫細(xì)胞募集到該部位，并確保周圍區(qū)域的細(xì)胞自殺，從而防止細(xì)菌或病毒進一步傳播。

“結(jié)果是大規(guī)模的炎癥反應(yīng)，”波恩大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究所的研究負(fù)責(zé)人  Matthias Geyer  教授解釋說， “這對于防御病原體當(dāng)然非常有用。但如果這種反應(yīng)過量或由甚至無害的線索觸發(fā)，它可能導(dǎo)致慢性炎癥性疾病，如 II 型糖尿病、痛風(fēng)、克羅恩病，甚至阿爾茨海默病等失智癥。＂

Matthias Geyer 教授

有針對性地遏制炎癥

因此，全球的研究人員正在尋找在不破壞整個免疫反應(yīng)機制的情況下靶向炎癥過程的方法。早在20年前，美國制藥公司輝瑞就在這方面發(fā)表了一個有趣的發(fā)現(xiàn)：某些活性物質(zhì)會阻止細(xì)胞因子的釋放，而細(xì)胞因子是最重要的炎癥信使。然而，這些 CRID（細(xì)胞因子釋放抑制藥物）是如何做到這一點的，直到現(xiàn)在還不得而知。

幾年前人們就知道，CRID 會以某種方式阻止細(xì)胞危險傳感器發(fā)出警報。“我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了它們發(fā)揮這種作用的方式，” Geyer 的同事 Inga Hochheiser 解釋說。這涉及從細(xì)胞中分離出大量的 NLRP3，對其進行純化，然后添加抑制劑 CRID3。Hochheiser  將這種混合物的微小部分滴到載體上，然后迅速冷凍。

Matthias Geyer 教授與 Inga Hochheiser

這種方法會產(chǎn)生一層冰薄膜，其中包含數(shù)百萬個與 CRID3 結(jié)合的 NLRP3 分子。這些可以用電子顯微鏡觀察到。由于分子在下落時下落的方式不同，因此在顯微鏡下可以看到它們的不同側(cè)面。“這些視圖可以組合起來創(chuàng)建一個三維圖像，” Hochheiser  解釋說。

冷凍電鏡圖像可以詳細(xì)了解被 CRID3 滅活的危險傳感器的結(jié)構(gòu)。他們揭示了非活性形式的 NLRP3 組裝成一個大分子。它由十個 NLRP3 單元組成，它們共同形成一種籠子。“然而，我們工作最令人興奮的結(jié)果是，我們能夠識別停靠在其結(jié)合位點的 CRID3 分子， ” Geyer  很高興地說， “這是全球許多科研團體一直試圖破解的難題。”

抑制劑阻止巨型分子的激活

結(jié)合位點（結(jié)構(gòu)生物學(xué)家也稱“口袋”）位于籠子內(nèi)。十個 NLRP3 單元中的每一個都有這些口袋之一。當(dāng)被 CRID3 占據(jù)時，抑制劑會阻斷 NLRP3 激活所需的襟翼機制。類似于盛開的玫瑰，在這種狀態(tài)下只能被蜜蜂訪問，當(dāng)翻蓋時，NLRP3 蛋白的某些部分會到達(dá)籠子的表面，從而變得容易接近。

NLRP3 是整個類似蛋白質(zhì)家族的代表。它們每一種都可能在不同的炎癥過程中執(zhí)行其非常具體的任務(wù)， “根據(jù)我們的研究，我們相信所有這些 NLRP 的口袋都是不同的，” Geyer 說。“因此，可能會為它們中的每一個找到一種特定的抑制劑。”這為研究人員提供了一整套針對多種炎癥性疾病的潛在新武器。

例如，目前的工作允許有針對性地尋找更有效的 CRID3 替代品，而且副作用也更少。但這僅僅是開始，Geyer 說，他也是波恩大學(xué)免疫感知卓越集群的成員。“我相信，我們的研究開辟了一個富有成果的新研究領(lǐng)域，將使研究人員在未來幾十年里忙碌起來。”

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       原文標(biāo)題 : 闡明中樞炎癥開關(guān)的結(jié)構(gòu)