預防記憶力喪失疾病的可能方法
一項研究發現,在阿爾茨海默病小鼠模型中,改變部分腦細胞的生化結構可以消除淀粉樣蛋白斑塊的形成。這一發現可能最終導致防止人類記憶喪失疾病的治療。
德克薩斯大學西南醫學中心10月28日消息
德克薩斯大學西南醫學中心(UT Southwestern Medical Center,UTSW)的研究人員發現,在阿爾茨海默病小鼠模型中,改變部分腦細胞的生化結構可以消除淀粉樣蛋白斑塊的形成。發表在《eLife》雜志上的這一發現,可能最終導致預防人類記憶喪失疾病的治療。
研究于2021年10月7日發表在《eLife》(最新影響因子:8．140)雜志上
“我們設想,作用于我們在這些小鼠中抑制相同蛋白質的藥物有朝一日可能在阿爾茨海默病中發揮與他汀類藥物在心臟病中的作用相似的作用,有助于防止病情發展,”領導這項研究的醫學博士 Joachim Herz 說,他是UTSW分子遺傳學、神經病學和神經科學教授。Connie Wong 是共同主要作者。
近600萬美國人患有阿爾茨海默病,其中絕大多數人在65歲以后出現遲發性失智癥。阿爾茨海默病的特征是腦細胞受到由β-淀粉樣蛋白構成的細胞外斑塊和由tau蛋白異常形式構成的細胞內纏結的困擾。盡管該疾病的病因尚不明確,但科學家們早就知道,遲發性阿爾茨海默病最重要的遺傳風險因素是載脂蛋白E4 (ApoE4),這是一種與哺乳動物脂肪代謝有關的蛋白質的三種變體之一。在人類中,ApoE4基因變體與最常見的ApoE3基因變體相比,能使阿爾茨海默病的平均發病年齡提早數年,而更罕見的ApoE2基因變體似乎對阿爾茨海默病有保護作用。
這三個版本的ApoE在結構上非常相似,Wong 解釋說,與ApoE2相比,ApoE3包含一個氨基酸替換,導致該蛋白具有更多的正電荷。ApoE4變體包含兩個氨基酸替換,導致三種形式的ApoE蛋白中正電荷最高。這些差異影響遲發性阿爾茨海默病風險的機制尚不清楚。
Joachim Herz 教授
在他們的新研究中,Herz 博士、Wong 女士和他們的同事把重點放在了初級內體(early endosomes)上。胞內體(Endosome,又稱內體,根據細胞內吞作用的不同時間階段分為初級內體、次級內體及再循環內體)是一種細胞器,負責對蛋白質進行分類、回收利用,或者將它們通過細胞內部運送到被稱為溶酶體的細胞垃圾中。先前的研究表明,與攜帶其他兩種ApoE變體的人相比,攜帶ApoE4的人和動物體內的初級內體增大。
研究人員使用轉基因小鼠來模擬阿爾茨海默病,并產生人類形式的ApoE4和淀粉樣蛋白,結果表明,ApoE4上的正電荷導致這種蛋白質在初級內體內聚集,因為ApoE4的電荷與胞內體內的環境電荷相匹配。這種聚集阻止這些細胞器繼續在細胞中運輸、回收或幫助處理其他蛋白質,包括淀粉樣蛋白。
然而,當研究人員使用遺傳技術關閉腦細胞中的一種名為NHE6的基因時,他們發現ApoE4的負面影響被消除了,這種蛋白質在細胞中運輸時沒有障礙。NHE6產生一種蛋白質,作為胞內體的pH調節器,將酸性質子交換為鈉離子。當研究人員關閉NHE6基因,將其蛋白質從細胞中移除時,初級內體迅速變得酸性更強,生化變化似乎阻止了β-淀粉樣蛋白的聚集。
“抑制NHE6產生了與ApoE2相同的保護作用,我們希望這種作用最終可以通過藥物來復制,” Wong 說。
該團隊計劃在未來的研究中繼續研究這種機制以及如何抑制 NHE6。
參考文獻
Source:UT Southwestern Medical Center
UTSW scientists eliminate key Alzheimer’s feature in animal model
Reference:
Theresa Pohlkamp, Xunde Xian, Connie H Wong, Murat S Durakoglugil, Gordon Chandler Werthmann, Takaomi C Saido, Bret M Evers, Charles L White, Jade Connor, Robert E Hammer, Joachim Herz． NHE6 depletion corrects ApoE4-mediated synaptic impairments and reduces amyloid plaque load． eLife, 2021; 10 DOI: 10．7554/eLife．72034
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