美歐中審評審批醫療器械制度有何不同？
隨著全球居民醫療保健意識的增強和相關機構、企業大力研發醫療器械產品,疊加新冠肺炎疫情的影響,全球醫療器械市場規模持續擴容。根據Evaluate MedTech統計分析,2020年全球醫療器械市場規模達到4769億美元,2017—2024年復合增長率為5．6%,預計到2025年將達到6000億美元,到2035年將達到9000億美元。全球醫療器械市場的持續擴張以及品種的不斷增多導致監管越來越復雜化,因此健全的監管體系對于確保上市產品安全、有效則顯得日益重要。本文綜述了美歐中醫療器械市場準入審批現狀,幫助醫療器械企業熟悉各國審評審批程序,加速產品市場準入進程。
醫療器械產品在任何一個國家(地區)上市,均需要先確定產品的分類,因為不同的國家或地區對于不同類別的醫療器械產品采取的審批路徑是不同的,申報類別選擇錯誤將直接影響產品上市的路徑、方式、周期和費用等。因此,醫療器械企業新產品申報注冊上市前的首要任務是確定其產品的類別。
表1:美國、歐盟和中國醫療器械類別
來源:火石創造根據公開資料整理
01
美國醫療器械審評審批程序
美國是最早立法管理醫療器械的國家,經過長期發展,已建立起較為成熟的醫療器械監管模式。
1．機構職責
美國食品藥品監督管理局(FDA)下屬醫療器械與放射衛生中心(The Center for Devices and Radiological Health,CDRH)負責美國醫療器械的上市前審批工作。
2．審評程序
CDRH根據風險等級對醫療器械實施分級管理。隨著分級從Ⅰ類增加到Ⅱ類、Ⅲ類,管控力度也隨之增加。主要的審評程序包括上市前通知[Premarket Notification,PMN/510(k)]、De Novo分類申請、上市前批準(Premarket Approval Application,PMA)、人道主義器械豁免(Humanitarian Device Exemption,HDE)計劃。
表2:FDA醫療器械分類審評程序
來源:火石創造根據公開資料整理
(1)上市前通告
上市前通告(Premarket Notification,PMN)是指通過對擬上市醫療器械與已上市器械在安全性和有效性方面進行比較,得出實質等同(Substantial Equivalence,SE)結論的前提下,合法上市銷售醫療器械的途徑。510(k)是醫療器械企業提交給FDA的上市前文件,以證明上市銷售的產品是安全、有效的,即為SE器械。
并非所有醫療器械均需提交510(k),FDA豁免了Ⅰ類和部分Ⅱ類醫療器械。企業需在設備上市前至少90天向FDA提交510(k)。在以下4種情況下,醫療器械企業必須提交510(k):
a．成品醫療器械企業根據其規范裝配醫療器械并在美上市。
b．醫療器械引入美國市場審查的規范制訂者。
c．重新包裝或重新標記,或者其操作會對器械產生重大影響。
d．外國制造商/出口商或外國制造商/出口商的美國代表向美國市場引入器械。
醫療器械企業提交510(k)后,在收到FDA宣布其產品為SE器械的指令后,該產品方可上市。若FDA確定該產品不是SE器械,企業可提出重新分類請求,并遞交含有新數據的510(k)文件,或者遞交上市前批準申請。
(2)上市前批準
上市前批準(PMA)是FDA進行科學和監管審查的過程,用于評估Ⅲ類醫療器械的安全性和有效性。Ⅲ類器械主要指支持或維持人類生命、在防止損害人類健康方面具有重大意義的設備,或具有潛在、不合理的疾病或傷害風險的設備。FDA已明確僅憑一般和特殊控制措施不足以確保器械的安全性和有效性,因此Ⅲ類器械需要申請PMA才能獲得上市許可。
FDA對PMA的審評流程主要分為初審、實質審評、小組審評和行政決策4個環節,審評時限為180d。
a．初審——FDA對完成繳費的PMA申請進行資料完整性審核,45d內通知申請人申請資料是否完整。
b．實質審評——經過初審的PMA申請進入實質審評環節。實質審評過程中,FDA根據審評需要提出補充提交資料的要求,或與申請人進行溝通。
c．小組審評——對同品種首個產品,FDA需要向咨詢委員會咨詢,其成員全部由外部專家組成。小組審評環節,FDA充當協調人,負責向咨詢委員會提供申請資料、解答委員提問、要求申請人提供補充資料等。
d．行政決策——FDA對PMA和咨詢委員會的報告、建議進行審查,發布批準或不予批準指令。
(3)De Novo分類申請
FDA針對于無法通過510(k)申請途徑建立實質等同獲批上市的中低風險醫療器械建立了De Novo分類申請程序,旨在對此類產品進行普通控制或特殊控制,避免其必須按照最高類別III類器械采取PMA程序申報,降低企業負擔,提高患者可及性。
適用范圍:(1)對于在510(k)申請中被認定為非實質等同(NSE)的器械;(2)若申請人確定美國市場上尚無合適的SE器械,則申請人可在未首先使用510(k)提交通道的情況下提交De novo申請。
審評時限:FDA審查人員將在收到提交后的120d內對De Novo申請進行分類并出具裁決書。
De Novo申請使得更多符合現代性能安全標準的創新醫療器械上市,并可以作為510(k)申請程序實質等同評價的對比產品,有利于促進在510(k)程序中使用更加現代化的對比產品。
3．審評加速程序
(1)人道主義器械豁免計劃
人道主義器械豁免(HDE)計劃是指在符合公共健康和安全保護以及道德標準的范圍內,鼓勵發現和使用旨在幫助患者治療和診斷影響美國不超過8000人的疾病或狀況的醫療器械,即人道主義使用器械(Humanitarian Use Device,HUD)。
適用范圍:HUD產品可提交HDE申請。
審評“待遇”:(1)FDA對于按照HDE計劃提交的HUD產品的有效性保證要求較為寬松;(2)HDE申請無須繳納費用。
審評時限:經過初審后一般于75d內完成審評。
(2)應急審批程序
美國針對突發公共衛生事件的醫療應對產品建立了緊急使用授權(Emergency Use Authorities,EUA)制度。
適用范圍:可用于診斷、預防或者治療,以保障在突發公共衛生事件中有充足的醫藥供應和儲備的醫療器械(包括體外診斷產品)。
審評“待遇”:(1)當美國衛生和公共服務部(HHS)宣布進入緊急狀態并啟動EUA時,FDA可通過EUA方式批準使用未經上市的醫療器械,或超預期用途使用已獲批上市的產品;(2)申請所需審評材料和標準由FDA視具體情況確定,相比常規審批程序較為寬松;(3)若HHS宣布緊急狀態結束,則授權將隨緊急狀態終止而自動終止;(4)若緊急狀態尚未終止,但授權已滿1年期限,此時HHS與FDA決定是否延長授權期限。
審評時限:EUA評審由CDRH協調內部與外部專家共同開展,可在數小時至數天內完成審評。
(3)突破性醫療器械計劃
突破性醫療器械計劃(Breakthrough Devices Program)旨在簡化美國部分醫療器械及器械主導的組合產品的審批流程,進而擴大醫療器械的可及性。
適用范圍:采取PMA、510(k)或De Novo分類程序申請上市的醫療器械。
審評“待遇”:為醫療器械企業提供與FDA專家互動交流的機會,以有效解決上市前審查階段出現的問題,有助于醫療器械企業及時收到FDA的反饋并及時確定協議領域。
審評時限:經過初審后一般于60d內完成審評。
02
歐盟醫療器械審評審批程序
1．機構職責
為適應統一歐盟各成員國市場的需要,歐盟從1988年開始著手探索統一歐盟境內醫療器械產品的監管問題。目前已制定一套醫療器械監管法規,用于醫療器械產品上市前的監督管理。歐盟對醫療器械監管的不同之處在于,歐盟是由經認定的第三方認證機構,即公告機構(Notice Body,NB)負責歐盟醫療器械的市場準入。NB由各成員國權力機關認定,負責執行符合性評估程序、CE認證和監督管理。歐盟委員會公布通過認定的NB,以便各成員國委任相關NB進行審查。若成員國發現NB不符合指令要求,其有權取消NB資質,并通知歐盟委員會及其他成員國。
歐盟醫療器械法規(Medical Devices Regulation,MDR)(EU2017/745)是歐洲議會(EP)和理事會(EC)制定的專門用于規范醫療器械的法律性文件,適用于所有在歐盟境內上市銷售的醫療器械,已于2021年5月26日正式強制執行。醫療器械企業在向市場投放新醫療器械時必須遵守該法規。
2．審評程序
歐盟的醫療器械必須經過合格評定,以證明其符合法律要求,確保其安全并按預期運行。歐盟成員國可指定經認可的NB進行合格評定,即符合性評估程序(Conformity assessment procedures)。符合性評估程序旨在證明投放市場的產品符合所有法律要求,確保消費者、監管當局和醫療器械企業對產品的合規性具有信心。
醫療器械通過合格評定后,由NB發放認證證明,醫療器械企業在其產品上貼上CE標志后即可將產品銷往歐盟各成員國。不同類別的醫療器械產品其審評程序也不同。
表3:歐盟各類醫療器械符合性評估程序
來源:火石創造根據公開資料整理
若醫療器械企業新產品的符合性評估程序需要NB的參與,企業可向其選擇的NB提出申請。企業不得同時向2家NB同時提交申請,以執行相同的符合性評估程序。
3．醫療器械數據庫
歐盟醫療器械數據庫(Eudamed)是MDR的重要組成部分。Eudamed是一個數據庫,旨在通過向國家主管當局提供快速獲取信息的途徑,進而加強醫療器械的市場監管和透明度。Eudamed根據MDR和體外診斷醫療器械法規(IVDR)來監管醫療器械的安全性和質量。
Eudamed由多個電子系統組成,包含:注冊電子系統;UDI數據庫;經濟運營商電子登記系統;認證機構和證書電子系統;臨床研究電子系統;警戒和上市后監督電子系統和市場監管電子系統。2020年12月1日,歐盟委員會正式啟動Eudamed,標志著各模塊系統正在分階段地向前順利推進,7大系統功能將于2022年5月前實現全部運行。
Eudamed的7個系統模塊可供歐盟成員國和醫療器械相關參與方注冊使用,避免產品在不同成員國重復注冊,有效提升醫療器械全生命周期監管的透明度,進一步改善歐盟各成員國之間醫療器械的流轉協調性。
03
中國醫療器械審評審批程序
1．機構職責
國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心(以下簡稱“器審中心”)負責醫療器械的申請注冊和技術審評工作。
表4:國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心主要職責
來源:火石創造根據公開資料整理
2．審評程序
目前,我國對于醫療器械進行分類管理,其中對一類醫療器械實行備案管理,對二、三類醫療器械實行注冊管理。
根據《醫療器械注冊管理辦法》《醫療器械監督管理條例》及《體外診斷試劑注冊管理辦法》等一系列相關規定,我國對于醫療器械的審評審批程序主要包括以下環節。
表5:我國醫療器械審評審批關鍵環節
來源:火石創造根據公開資料整理
3．審評加速程序
我國監管機構還制定了多個醫療器械審評加速程序,旨在為滿足特殊條件的產品予以優先審批,減少其審批時限,加速產品上市。
(1)應急審批程序
應急審批程序旨在為有效預防、及時控制和消除突發公共衛生事件的危害,確保突發公共衛生事件應急所需醫療器械盡快完成審批,縮短上市時間。
適用范圍:突發公共衛生事件應急所需,且在我國境內尚無同類產品上市,或雖在我國境內已有同類產品上市,但產品供應不能滿足突發公共衛生事件應急處理需要,并經國家藥品監督管理局確認的境內第三類和進口醫療器械的審批。
審評“待遇”:(1)國家藥品監督管理局(NMPA)組織專家對醫療器械的研發成熟度、生產能力等進行評估,及時對產品是否進行應急審批予以確認;(2)器審中心指定專人早期介入,按照申請人需求開展適當咨詢,指導注冊申報資料準備,并開展注冊前預審查。
審評時限:(1)申請人提交資料后,特別專家組進行評估和審核,3日內對產品是否進行應急審批予以確認;(2)產品的注冊檢測在接收樣品后24小時內進行;(3)現場考核工作在2日內組織進行;(4)第二類和第三類技術審評時間分別為5日和10日;(5)技術審評結束后,行政審批時間在3日內完成。
(2)優先審批程序
優先審批程序于2017年1月1日開始生效,旨在為符合條件的相應醫療器械的加快審評審批,為其單獨設置優先審批通道。
適用范圍:境內第三類和進口第二類、第三類醫療器械的注冊申請,具體條件入下。
表6:醫療器械優先審批程序適用條件
來源:火石創造根據公開資料整理
審評“待遇”:(1)對確定予以優先審批的項目器審中心按照接收時間單獨排序,優先進行技術審評;(2)省級藥品監督管理部門優先安排醫療器械注冊質量管理體系核查;(3)NMPA優先進行行政審批;(4)在技術審評過程中,可獲得器審中心安排的專項交流。
審評時限:(1)申請人提交資料后,NMPA于3個工作日內對產品是否進行符合條件予以確認;(2)公示時間不少于5個工作日;(3)器審中心在收到異議起10個工作日內進行研究并答復。
(3)創新醫療器械特別審查程序
創新醫療器械特別審查程序于2018年發布并實施,旨在保障醫療器械的安全、有效,鼓勵醫療器械的研究與創新,促進醫療器械新技術的推廣和應用,推動醫療器械產業發展。
適用范圍:(1)申請人通過其主導的技術創新活動,在中國依法擁有產品核心技術發明專利權,或者依法通過受讓取得在中國發明專利權或其使用權,創新醫療器械特別審查申請時間距專利授權公告日不超過5年;或者核心技術發明專利的申請已由國務院專利行政部門公開,并由國家知識產權局專利檢索咨詢中心出具檢索報告,報告載明產品核心技術方案具備新穎性和創造性;(2)申請人已完成產品的前期研究并具有基本定型產品,研究過程真實和受控,研究數據完整和可溯源;(3)產品主要工作原理或者作用機理為國內首創,產品性能或者安全性與同類產品比較有根本性改進,技術上處于國際領先水平,且具有顯著的臨床應用價值。
審評“待遇”:獲得藥品監督管理部門及相關技術機構的早期介入、專人負責,以及頻繁的溝通交流。
審評時限:(1)省級藥品監督管理部門對于境內申請于20個工作日內出具初審意見;(2)創新醫療器械審查辦公室收到申請后于60個工作日內出具審查意見;(3)公示時間不少于10個工作日;(4)5年內未申報注冊的創新醫療器械不再授予審查。
(4)附條件批準上市程序
附條件批準上市程序于2019年發布并實施,旨在解決嚴重危及生命疾病的臨床治療需求,加快相關醫療器械的審評審批。
適用范圍:用于治療罕見疾病、嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病,以及應對公共衛生事件等急需的醫療器械。
審評“待遇”:(1)醫療器械上市前和上市后,申請人、注冊人可針對重大技術問題、重大安全性問題、臨床試驗方案、注冊證中附條件的完成情況等向技術審評機構提交溝通交流申請;(2)上市前已收集的數據能夠證明醫療器械已顯示療效并能合理預測或者判斷其臨床價值的醫療器械,可附條件批準上市。
04
總結
醫療器械是保障公眾身體健康的特殊商品,其質量是保障公眾用械安全有效的基礎。特別是在新冠肺炎暴發后,醫用手套、外科口罩、檢測試劑盒、呼吸機等醫療設備在突發公共衛生危機的背景下發揮著至關重要的作用。保證高質量醫療器械為公眾所用,必須結合實際,從頂層設計入手,制定寬嚴有別、松緊適度的監管政策,進而保障公眾用械安全和行業創新。
在全球化、信息化時代,應堅定國際化和現代化的發展道路,持續深化醫療器械審評審批制度改革,持續加強醫療器械全生命周期質量監管,持續擴大醫療器械國際交流與合作,加快推進我國從制械大國到制械強國的跨越發展。
—END—
作者 | 火石創造 李晨碩
審核 | 火石創造 廖義桃、殷莉
運營 | 火石創造 黃淑萍
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