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前言

在過去的二三十年里，免疫腫瘤學(xué)（IO）已經(jīng)成為生物制藥行業(yè)令人興奮的突破。制藥公司、投資者和市場對這一領(lǐng)域表現(xiàn)出了強(qiáng)烈的熱情，加快了IO藥物的研發(fā)和上市，預(yù)計(jì)到2023年，IO藥物的市場價(jià)值將超過350億美元。

IO療法，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）、過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法（ACT）、癌癥疫苗和免疫調(diào)節(jié)劑，具有明顯不同的作用機(jī)制和廣泛的靶點(diǎn)。過去的研究結(jié)果表明，從2017年到2018年，IO靶點(diǎn)的數(shù)量增加了50％，改變了十幾種癌癥的治療標(biāo)準(zhǔn)。

然而，IO領(lǐng)域的快速擴(kuò)展不僅使IO藥物研發(fā)管線過于擁擠，而且也使試圖努力追蹤IO領(lǐng)域的臨床醫(yī)生不知所措。在IO的實(shí)際應(yīng)用中問題的解決方案明顯滯后，例如，對于接受PD－1和PD－L1阻斷劑治療的肺癌患者，在IO治療前是否應(yīng)給予皮質(zhì)類固醇存在爭議。

因此，清楚地了解目前IO領(lǐng)域臨床研究的變化和趨勢對臨床醫(yī)生和發(fā)起者實(shí)施恰當(dāng)?shù)母深A(yù)和區(qū)分是非常重要的。同時(shí)，對各種IO臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)了解有助于上述利益相關(guān)者有效地將新興的研究成果轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐。

IO臨床試驗(yàn)的地理演變

從2006年到2013年，IO臨床試驗(yàn)數(shù)量逐漸增加（43－203），然后在2014年到2019年急劇增加（263－980）。中國大陸在2012年到2015年（912％）和2016年到2019年（318％）的時(shí)間段增長率最大。來自美國的IO臨床試驗(yàn)增長穩(wěn)定，而來自亞洲和歐洲的IO試驗(yàn)數(shù)量在2012－2015年呈下降趨勢，盡管隨后快速增長。

大多數(shù)IO試驗(yàn)集中在ICIs上，總共有238557名參與者參加了1964項(xiàng)的臨床試驗(yàn)。美國參與ICIs、癌癥疫苗和IO聯(lián)合治療的試驗(yàn)比例最大，而中國大陸參與ACT試驗(yàn)的比例最大。跨國合作的IO臨床試驗(yàn)在ICIs和IO聯(lián)合療法的試驗(yàn)中所占比例位居第二。

IO臨床試驗(yàn)的類型演變

按癌癥類型劃分，血液系統(tǒng)惡性腫瘤、多種癌癥類型、肺癌和黑色素瘤的臨床試驗(yàn)數(shù)量占明顯優(yōu)勢（n＝495－836）。

ACT僅在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的研究中占優(yōu)勢，而ICIs在許多類型的癌癥，尤其是肺癌中被廣泛研究。大多數(shù)與癌癥疫苗和免疫調(diào)節(jié)劑有關(guān)的試驗(yàn)都是在血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中進(jìn)行的，盡管試驗(yàn)數(shù)量很少（分別為78和75例）。具有快速增長率的IO試驗(yàn)通常是低基線水平的試驗(yàn)，即食管癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌和胃腸道癌，其中四分之三的試驗(yàn)具有較高的年平均增長率（82．83％－228．66％）。

IO臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的演變

大多數(shù)多重IO聯(lián)合的臨床試驗(yàn)采用多臂比較設(shè)計(jì)（44．0％）。在IO的ACT試驗(yàn)中主要觀察到的是單臂設(shè)計(jì)（61．2％－77．1％）。在早期注冊的研究中，前兩位比例最高的是ICIs（86．6％）和IO聯(lián)合療法（80．0％）。PD‐1是最常研究的單靶點(diǎn)，CTLA‐4主要作為與PD‐1的聯(lián)合靶點(diǎn)而不是單獨(dú)靶點(diǎn)進(jìn)行研究。

動態(tài)評估表明，除免疫調(diào)節(jié)劑外，所有IO類別中采用多臂比較設(shè)計(jì)的試驗(yàn)比例隨著時(shí)間的推移而下降。

IO臨床試驗(yàn)資助者的演變

醫(yī)院在所有IO臨床試驗(yàn)類別中提供了最廣泛和最有力的支持，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過16．67％的平均水平，其次是具有類似資助模式的大學(xué)。大型制藥公司主要資助ICIs的3－4期試驗(yàn)（6．98％），而小型制藥公司在IO類別中有更廣泛的贊助，并資助更多的1－2期試驗(yàn)。一般來說，大多數(shù)IO研究都是2期臨床試驗(yàn)。1期臨床試驗(yàn)最多探索的是ACT和癌癥疫苗。

隨著時(shí)間的推移，ICIs、IO聯(lián)合療法和ACT的資助強(qiáng)度都有所增加。

IO臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)布的演變

關(guān)于免疫調(diào)節(jié)劑的臨床試驗(yàn)的總發(fā)表率最高（40．08％），其次是研究ICIs和IO聯(lián)合療法的臨床試驗(yàn)。

從結(jié)果發(fā)表的質(zhì)量角度來看，質(zhì)量最高的前兩名是美國（n＝1040）和跨國合作（n＝305）。

小結(jié)

從2007年至2019年間注冊的IO臨床試驗(yàn)的演變來看，美國在幾乎所有IO類別的臨床試驗(yàn)啟動方面都處于領(lǐng)先地位，包括PD－1和PD－L1以及多種IO療法。盡管美國是IO研究的全球領(lǐng)導(dǎo)者，但在北美以外的國家／地區(qū)進(jìn)行的IO試驗(yàn)數(shù)量迅速增長，塑造了全球IO臨床試驗(yàn)的新格局。中國大陸是IO領(lǐng)域的新興市場，增長速度最快，所占比例最大。持續(xù)大量的研發(fā)投入是中國大陸IO臨床試驗(yàn)顯著增長的原因之一。

生物技術(shù)初創(chuàng)公司相比大型制藥公司具有高效、靈活、創(chuàng)新能力強(qiáng)、產(chǎn)品專注和規(guī)模小的優(yōu)勢，IO的臨床試驗(yàn)更多的是由這些小型公司發(fā)起的I／II期試驗(yàn)。此外，重復(fù)性研究設(shè)計(jì)和靶點(diǎn)重復(fù)在IO臨床研究和管線中依舊很常見，如PD－1和PD－L1阻斷劑。目前的IO研究已進(jìn)入成熟階段，迫切需要并期待在新的分子靶點(diǎn)和新的IO藥物的研究方面取得進(jìn)展。

參考文獻(xiàn)：

1．Evolving landscape and academic attitudes toward the controversies of global immuno‐oncology trials． Int J Cancer． 2021 Jul 1； 149（1）： 108–118．