科凝生物：兩大眼部藥物遞送系統，革新眼科現有標準療法
眼部藥物遞送系統是近年來學術和工業界最為關注的焦點之一。在歐美，羅氏、艾爾建等大型制藥公司，以及Graybug、Kodiak等初創公司都將先進藥物遞送系統作為眼科藥物開發的核心。而在國內，由于技術壁壘高，少有專注眼部藥物遞送系統開發的企業，大多是以研發仿制藥或是取得國外產品的大中華區授權為主。
眼部藥物系統的高壁壘由眼部獨特的生理結構和行業的特殊性決定。眼睛是中樞神經系統中唯一延伸至體表的器官，因此身體設計了很多靜態和動態“機關”保護眼睛免受外界侵擾，但這些保護機制也使得藥物難以被遞送到眼部的病變組織。另外，藥物遞送系統涉及生物學、醫學、高分子物理、生物材料等學科內容，要求研究者擁有跨學科的思維及協同合作的能力。
科凝生物制藥是一家基于先進遞送系統的眼科創新藥企，科凝生物目前已經自主研發出兩項眼部藥物遞送系統——elaSS？眼表給藥系統和DynaMC？眼底長效蛋白藥物緩釋系統，旗下在研產品聚焦隱形眼鏡不適癥、干眼癥、老年黃斑變性、糖尿病性黃斑水腫等重大未滿足臨床需求。
科凝生物聯合創始人與顧問科學家周迎教授是創新藥物遞送系統專家。周迎教授畢業于麻省理工Robert Langer實驗室，并有四年的跨國藥企研發經驗，現任香港科技大學化學及生物工程系教授，生物工程項目主任及香港生物科技協會副主席。
科凝生物聯合創始人，CEO及CSO余渝博士在香港科技大學獲得本科及博士學位，曾作為聯合申請人和主要參與者領導多個香港特區，中國內地及美國的政府或工業界項目，有超過13年的眼部創新藥物遞送系統研發經驗，是科凝7項核心專利的發明人。
左：科凝生物聯合創始人與顧問科學家周迎教授
右：科凝生物聯合創始人、CEO及CSO余渝博士
在10余年前，眼部藥物遞送系統尚是冷門領域之時，科凝生物創始團隊就前瞻性地認識到了眼部藥物遞送系統的巨大發展前景，并在此后10余年時間里持續進行了大量高分子理論及生物材料實驗研究，申請了多個底層創新技術專利，逐步構建起科凝生物的技術壁壘，到了2015年，余博士注意到不論是眼表還是眼底藥物遞送系統都開始受到制藥企業和資本市場的青睞，而創始團隊自身技術積累也已逐漸成熟，于是余博士在2016年底成立了科凝生物，并在2018年正式運營。
余渝博士表示，科凝的核心研發團隊有著很強的創新產品商業轉化能力，成員都有著豐富的工業界或學術界經驗。研發總監周冠群先生在加入科凝前是李氏大藥廠新藥研發的核心成員，有16年的新藥開發經驗；研發工程師李蘭畢業于中科院寧波材料所，并在藥明康德工藝研發部有多年的研發及擴大生產經驗；首席化學家孫哲遜博士在康奈爾大學獲得碩士及博士學位，并曾在跨國公司進行研發工作。
眼表藥物遞送系統：固液雙態性，實現長效緩釋和潤滑
傳統眼表藥物遞送系統聚焦于開發可與眼表淚膜相互作用的體系，如離子敏感型原位凝膠，含有巰基的高分子或能穿透粘膜的納米顆粒等。這些作用通常只能在界面進行，而滴眼液的體積（～50ul）是眼表粘膜（～5ul） 體積的十倍，所以大部分的滴眼液都會通過眼表清除機制從淚小管流走。
科凝生物認為，眼表藥物遞送系統開發的關鍵在于減緩淚小管對眼表物質的清除率。公司研發的elaSS眼表給藥系統采用固液雙態性的共價交聯柔性凝膠，是現有發表記錄中最柔軟的合成固體，比一般醫用凝膠的硬度低2－3個數量級，由公司核心團隊歷經7年研發而成。
elaSS一方面是擁有固定特征的彈性體，能大大降低淚小管的清除率，另一方面其液體特性又可以像滴眼液一般滴入并均勻分布在眼表，具備長期潤滑效果且不會產生異物感。
動物實驗顯示，elaSS凝膠自身及被包被的分子，均可在眼表存留數小時，實現眼部粘膜表面的長效藥物緩釋及潤滑，相比傳統藥物緩釋能力提高至少20倍。
PN－A001是科凝基于elaSS平臺開發的干眼癥新藥。干眼癥是最常見的眼科疾病之一。相關數據顯示，干眼癥在20歲以上人群發病率為20％，在65歲以上人群中的發病率高達65％，全球市場規模達200億人民幣。在前期研究中，科凝與獸醫科學院周威賢醫生合作，對十余只環孢素治療無效的寵物狗進行寵物臨床研究，經過一個月治療，原本不響應環孢素的寵物，超過65％有至少一項臨床表征改善，超過55％有四項臨床表征改善。這意味著，PN－A003有潛力成為干眼癥治療的新標準。
PN－A001是科凝生物基于elaSS平臺研發的用于治療隱形眼鏡不適癥的快速商業化路線產品。隱形眼鏡不適癥是一種特殊的干眼癥，指與佩戴隱形眼鏡相關的周期性或持續性眼部不適感。全球超過1．5億隱形眼鏡佩戴者中，有約50％為隱形眼鏡不適癥患者。全球市場規模超過70億人民幣。
PN－A001能在鏡片和角膜之間形成柔軟的長效緩沖層，保護角膜上皮細胞免受鏡片和角膜之間的摩擦引起的傷害。科凝生物相信，PN－A001將是治療隱形眼鏡不適癥的革命性療法。 PN－A001可在中國、美國及歐盟作為醫療器械注冊，預計3年內可在歐洲率先進入市場。
左：elaSS結構示意圖
右：DynaMC結構示意圖
眼底藥物遞送系統：實現每6個月給藥一次的長效緩釋
DynaMC眼底長效蛋白藥物緩釋系統是科凝生物旗下另一個眼部藥物遞送系統。
傳統眼底緩釋系統在包被藥物時需要用到有機溶劑等與蛋白藥物不相容的工藝，不適合抗體的緩釋。而蛋白質的親水特性，會讓許多緩釋系統緩釋及降解速度過快，達不到六個月緩釋的時間。除此之外，眼內的獨特免疫系統也使許多生物相容的緩釋體系（例如PLGA微球），用于眼底注射時會產生嚴重的免疫反應。
因此，眼底藥物遞送系統又被稱為緩控釋領域的 “圣杯”，幾乎所有開發眼科藥物的跨國制藥公司，都在積極推進多個眼部長效抗－VEGF緩釋項目。而歐盟更在“Horizon 2020”名下，以400萬歐元經費聯合15家科研院所，開展名為“OcuTher”的眼部藥物遞送系統科技攻關項目。但到目前為止，大部分的項目都處在臨床前或早期臨床的階段。
科凝生物創始人通過10多年持續的研究，開創了新的高分子物理理論，并以此作為眼部蛋白緩釋載體的理性設計基礎，拋棄了前人以試錯為基礎的開發模式。DynaMC由致密交聯的可降解高分子網絡組成，可以將蛋白物理性包裹在內，通過調控高分子的微觀結構及降解速率，達到蛋白質藥物長效給藥的目的。
公司以DynaMC開發的眼部抗－VEGF蛋白緩釋藥物PN－P001，用于治療濕性黃斑病變和糖尿病視網膜病變，可準確調控載體初始孔徑大小及骨架降解速率，將抗－VEGF蛋白緩釋時間延長至6個月以上，并通過獨特的生物材料設計，避免眼部的免疫反應，是已發表研究成果中唯一可以做到靈長類動物眼內6個月抗－VEGF體內緩釋的生物相容體系。
打造全球藥物遞送新藥領導者
據介紹，科凝生物所有項目立項均是以解決全球未滿足臨床需求為目標，在研產品PN－A001、PN－A003、PN－P001都是first－in－class產品。接下來，公司會將現有管線快速推向臨床和市場階段，并進一步拓展旗下兩個藥物遞送系統，開發更多的眼部藥物管線。
未來，科凝生物的研發管線可從眼科擴展至其他急需藥物遞送系統的未滿足臨床需求。希望將公司打造成為全球領先的專注藥物遞送系統的新藥公司，通過保持前瞻性的方向，持續不斷的創新，以及堅持“以病人為中心”的產品開發理念，在行業內快速占據有利地位。
科凝生物曾在年初獲得知名基金的種子輪投資，目前正在開展Pre－A輪融資。
作者：焦艷麗
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