南京傳奇生物美股上市、國內免疫細胞領域27項藥物臨床試驗全解讀
BCMA靶點熱度驟漲，第二大適應癥競爭日趨激烈
藥物臨床試驗數據顯示，在國內，多發性骨髓瘤及其對應的BCMA靶點是CAR－T開發的另一個熱點。傳奇生物、恒潤達生、普瑞金、科濟制藥、馴鹿醫療紛紛在此布局，其中，傳奇生物已經將藥物臨床試驗推進至II期，是為國內同類中進展最快。
國內獲批免疫細胞治療藥物臨床試驗的適應癥和階段分布 （數據來源：動脈網整理）
BCMA是一種僅表達于多發性骨髓瘤細胞，但不會在漿細胞和成熟B細胞表達或者低表達的特異性蛋白。多發性骨髓瘤（MM）是一種克隆漿細胞異常增殖的惡性疾病，在很多國家是血液系統第2位常見惡性腫瘤，多發于老年，目前仍無法治愈。在2020年5月發布的《中國多發性骨髓瘤診療指南（2020年修訂）》中，CAR－T療法首次被列入難治復發性多發性骨髓瘤的治療方案。
2018年發布的國際骨髓瘤基金統計數據顯示，全球約有75萬名多發性骨髓瘤患者。在我國，多發性骨髓瘤的發病率已超過急性白血病，約為十萬分之一。對比不同適應癥的CAR－T療法臨床試驗中關于樣本大小的設計后可以發現，靶向BCMA治療多發性骨髓瘤的CAR－T藥物臨床試驗需要入組患者數量普遍大于其他靶點和適應癥的臨床試驗，這對原本就很難找到合適受試者的臨床試驗主辦方并不是好消息。
實際上，BCMA賽道下的幾家CAR－T開發企業，無論技術原理還是創新能力都比較比較接近。激烈競爭下，這些尚未實現盈利企業的融資能力差異在很大程度上將決定首個進入市場的商業化產品花落誰家，相信此次傳奇生物美股上市給一眾競爭者造成了不小的壓力。
據動脈網數據庫記載，恒潤達生自成立以來進行了3次外部融資，累計募資超過2億人民幣，投資機構包括深創投、前海資本等；普瑞金曾于2017年公開過1次融資，從國家中小企業發展基金募集數千萬人民幣；馴鹿醫療則在今年3月公布了來自高瓴創投的6000萬美元工資。
免疫細胞治療的想象空間不止CAR－T
2020年1月，華大吉諾因宣布其“靶向新生抗原自體免疫T細胞注射液”臨床試驗申請獲得國家藥監局的臨床試驗默示許可，成為了國內首個被批準開展注冊臨床試驗的腫瘤新生抗原細胞治療藥物。作為理論上有效性和安全性都優于CAR－T的更加前沿的免疫細胞治療技術，腫瘤新生抗原近年來風頭正勁，一波又一波國內技術團隊投身相關的探索性臨床研究，產出一系列喜人的臨床數據在全球腫瘤學會上展示，也贏得了早期投資機構的關注。
此番華大吉諾因拿到國內首個IND批件，無疑是腫瘤新生抗原藥物開發關鍵的階段性勝利。更令業界振奮的是，國家藥品審評中心批準華大吉諾因開展藥物臨床試驗的適應癥為新生抗原陽性的晚期實體瘤。也即是說，這是一個泛瘤種的藥物臨床試驗。腫瘤新生抗原技術與CAR－T療法需要將靶點與適應癥對應不同，可以靈活地根據患者的具體情況，個性化地預測和定制新生抗原。跳出適應癥的限制，華大吉諾因或將更容易招募受試者，達到臨床終點的概率也大大提高。
國內獲批免疫細胞治療藥物臨床試驗的技術和階段分布 （數據來源：動脈網整理）
在腫瘤新生抗原技術巨大的光環之下，RAK細胞和TCR－T技術略顯暗淡，國內卻早有在研產品跑進臨床試驗階段。據公示的試驗信息記載，RAK細胞臨床試驗由中國醫學科學院腫瘤醫院和寶日醫生物聯合申辦，在中國醫學科學院腫瘤醫院開展I期臨床試驗，適應癥為腎癌，于2017年9月入組第一位患者。企查查顯示，寶日醫生物是日本TaKaRa BIO的全資子公司，后者收購了美國BD的克隆技術部門。
唯一獲得IND批件的TCR－T技術項目，是香雪精準申辦的TAEST16001注射液臨床試驗，用于治療以軟組織肉瘤為主的晚期惡性實體瘤。中藥注射液被限定使用、輔助用藥目錄出臺等多重因素下，許多中醫藥或者仿制藥見長的國內藥企開始布局創新藥，香雪制藥也在這股趨勢下加入了免疫細胞治療藥物的研發。
為了這項臨床試驗，香雪制藥用了8年時間。2012年，香雪制藥內部成立生命科學研究中心，并與中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院攜手創建聯合實驗室，孵化出香雪精準，5年斥資1．8億元資金用于TCR－T項目的推進。不過，由于并不具備相關的技術基礎，香雪制藥在設立香雪精準子公司的同時，也開放了大量環節的外部合作。例如，聯合賽萊拉、金域檢驗、達安基因發起廣州市生物產業聯盟，選定金斯瑞將作為細胞治療產品載體服務供應商，提供質粒與病毒的工藝開發、GMP質粒病毒臨床樣本生產等。
在這一部分，我們看到，盡管更多的前沿技術打開了免疫細胞治療的想象空間，但無論腫瘤新生抗原，還是RAK細胞或者TCR－T技術，到最終成藥進入商業化的臨床用藥市場，都道阻且長。
小結
通過全文分析，我們或許可以發現目前國內免疫細胞治療藥物臨床試驗中存在一些值得關注的趨勢：
1、盡管探索性臨床研究數量出現井噴，免疫細胞治療臨床試驗扎堆和模仿現象比較嚴重，自主的知識產權和專利保護缺失可能造成負面影響；
2、適應癥和疾病靶點相對集中，細分賽道中競爭壓力較大；
3、研究者發起的臨床研究數量龐大，但進入藥物臨床試驗者甚少；
4、更多企業嘗試從優化生產工藝、重要設備與耗材國產化的角度建立競爭優勢；
5、CAR－T技術之外，更為創新技術陸續落地臨床，為國內免疫細胞治療市場注入活力。
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