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文章背景簡(jiǎn)介

Ras是一種原癌基因,可引起大部分癌癥的發(fā)生。胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)就是一種由致癌基因Ras突變引起的癌癥,對(duì)54個(gè)人類(lèi)KMT(賴(lài)氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶)基因在PDAC中表達(dá)水平的分析顯示:SMYD3與PDAC的相關(guān)性最為顯著,在一些Ras活性升高的癌癥中,SMYD3表達(dá)量增加,并且SMYD3蛋白的表達(dá)量隨著PDAC腫瘤的發(fā)展而增加。

PDAC產(chǎn)生于Ras信號(hào)激活后腺泡細(xì)胞分化為導(dǎo)管樣細(xì)胞的過(guò)程中。在此過(guò)程中,SMYD3可誘導(dǎo)胰腺特異性激活K-Ras的腫瘤。SMYD3是腺泡細(xì)胞形成導(dǎo)管所必需的。Ras通路的激活經(jīng)常發(fā)生在肺腺癌中,肺腺癌也是一種高SMYD3表達(dá)的癌癥。在成年Kras+/LSL-G12D小鼠氣管內(nèi)注射一種表達(dá)Cre重組酶(Ad-Cre)的腺病毒,導(dǎo)致在12周內(nèi)出現(xiàn)非典型腺瘤性增生(AAH)和肺腺瘤,相比之下,在Ad-Cre感染后16周、20周或更長(zhǎng)時(shí)間,缺乏SMYD3的小鼠比對(duì)照組小鼠產(chǎn)生明顯更小和更少的晚期腫瘤,表明SMYD3的缺失阻礙了從腺瘤到腺癌的關(guān)鍵轉(zhuǎn)變。通過(guò)后續(xù)實(shí)驗(yàn),證明SMYD3的靶點(diǎn)為MAP激酶途徑的MAP3K2。細(xì)胞質(zhì)激酶MAP3K2會(huì)在多種應(yīng)激和有絲分裂刺激下被激活,并將信號(hào)傳遞給下游的MAP激酶成員(如ERK1/2和ERK5)。當(dāng)EGF用于激活人肺癌和胰腺癌細(xì)胞中的ERK1/2時(shí)也需要SMYD3的參與。

小劑量使用MEK1/2抑制劑曲美替尼會(huì)抑制Kras突變小鼠的pERK1/2水平和腫瘤病變的形成,足以阻斷SMYD3基因敲除后的腫瘤發(fā)生和ERK1/2磷酸化激活,表明SMYD3在腫瘤發(fā)生中可能與MEK1/2信號(hào)通路存在協(xié)同作用。

Pawel K． Mazur 等人,于2014年6月在《Nature》(IF=15．21,綜合性期刊 1區(qū))發(fā)表,題為“SMYD3 links lysine methylation of MAP3K2 to Ras-driven cancer ”。本篇文章主要以Ras信號(hào)激活的癌癥為主要實(shí)驗(yàn)對(duì)象,研究了SMYD3及MAP信號(hào)中主要成員MEK1/2和ERK1/2之間的關(guān)系。SMYD3可以使MAP3K2甲基化,MAP3K2的SMYD3甲基化與ERK1/2的磷酸化并無(wú)直接關(guān)系,以及PP2A的積累負(fù)反饋調(diào)節(jié)癌癥進(jìn)程。

所用到的主要方法

(1)建立胰腺癌小鼠模型

(2)胰腺上皮組織塊的免疫熒光

(3)免疫組化

(4)免疫印跡分析

(5)癌細(xì)胞異種移植

文章主要內(nèi)容摘要

賴(lài)氨酸甲基化信號(hào)的解除已成為調(diào)控癌癥發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)常見(jiàn)病因,一些組蛋白賴(lài)氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(KMTs)的抑制劑正被開(kāi)發(fā)為化療制劑。大量細(xì)胞質(zhì)甲基轉(zhuǎn)移酶,如SMYD3(SET和MYND結(jié)構(gòu)域蛋白3),在許多人類(lèi)腫瘤中過(guò)度表達(dá)。然而,SMYD3調(diào)節(jié)腫瘤途徑的分子機(jī)制及其與體內(nèi)腫瘤發(fā)生的關(guān)系還不清楚。

本文發(fā)現(xiàn)SMYD3可以使MAP3K2甲基化而后增加了MAP激酶信號(hào)傳導(dǎo),促進(jìn)Ras驅(qū)動(dòng)的癌變形成。利用小鼠胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)和肺腺癌(LAC)模型,分析表明降低SMYD3的催化活性可以抑制Ras信號(hào)途經(jīng)并降低腫瘤的發(fā)生。

本研究利用蛋白質(zhì)陣列技術(shù)鑒定出MAP3K2激酶是SMYD3作用的唯一靶點(diǎn)。在癌細(xì)胞系中,SMYD3介導(dǎo)的MAP3K2賴(lài)氨酸260處甲基化增強(qiáng)了Ras/Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)。MAP激酶途徑的關(guān)鍵負(fù)調(diào)控因子PP2A磷酸酶復(fù)合物可與MAP3K2結(jié)合,這種蛋白間的相互作用會(huì)被甲基化所阻斷。本文結(jié)果闡釋了賴(lài)氨酸甲基化在癌細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)激酶信號(hào)級(jí)聯(lián)中的新作用,并確定了SMYD3在調(diào)節(jié)致癌Ras信號(hào)中會(huì)起到關(guān)鍵作用。