醫療科研前沿技術盤點：我國醫療大數據/自主產權大突破
環狀RNA在預測II/III期結腸癌患者復發風險預測中的重要作用
9月2日，中山大學附屬腫瘤醫院徐瑞華團隊發文揭示了，環狀RNA在預測II/III期結腸癌患者復發風險中的重要作用，為結腸癌術后的精準治療提供更好的治療策略。
該研究團隊采用高通量轉錄組測序技術與LASSO篩選框架的機器學習方法相結合。通過比較20例（復發和未復發各10例）II/III期結腸癌組織標本，分析及鑒定出差異表達的100個環狀RNA，并應用qRT-PCR方法在96例（復發和未復發各48例）驗證出22個顯著高表達的環狀RNA。
該團隊進一步結合列線圖（Nomogram）數據挖掘方法，利用大樣本的II/III期結腸癌患者隊列（訓練集，249例；內部驗證集，122例；外部驗證集，180例），最終構建了一組基于4個環狀RNA（hsa_circ_0122319、hsa_circ_0008039、hsa_circ_0079480和hsa_circ_0087391）的分子指標模型（cirScore）。該分子指標模型預測II/III期結腸癌復發風險的準確性顯著高于傳統臨床病理分期。首次揭示了一組由環狀RNA組成的分子指標在中期結腸癌復發風險預測中的重要作用，并開創了基于機器學習的結腸癌分子標記物篩選新方法，為結腸癌的精準診療提供了新的思路和新的方法。
肝纖維化檢測和治療靶標
8月29日，南方醫科大學丁彥青及周偉杰共研究將LECT2鑒定為孤兒受體Tie1的功能性配體，并為LECT2/Tie1信號在血管生成/血竇毛細血管化和肝纖維化中的潛在作用提供有價值的見解。臨床相關性，血清LECT2水平可作為肝纖維化的潛在診斷標志物，并靶向LECT2/Tie1信號傳導途徑可以為治療這種肝臟疾病提供新的途徑。
具有免疫球蛋白樣和表皮生長因子同源性（Tie）家族的受體酪氨酸激酶，包括Tie1和Tie2，在1992年首次報道。以往研究表明，Tie1和Tie2及其相互作用通過調節血管生成在人類疾病的發病機制中發揮重要作用。Tie1本身主要是血管生成的孤兒受體，但已被證明可以結合并調節Tie2的活性，因此在正常血管的發育和功能中發揮重要的作用。Tie1缺乏致由于嚴重的水腫、出血和微血管完整性喪失所致的脈管系統發育受損，進而出現了中晚期妊娠胚胎致死率。
白細胞衍生的趨化因子2（LECT2）是一種16kDa的分泌蛋白，最初被鑒定為中性粒細胞的趨化因子，可刺激軟骨細胞和成骨細胞的生長。最近，越來越多證據表明LECT2參與許多病理狀況，如敗血癥、糖尿病、系統性淀粉樣變性，肝癌發生，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）等。然而，LECT2在肝纖維化發展中的作用及其潛在機制仍然很不清楚。
研究表明，LECT2過表達抑制門靜脈血管生成，促進血竇毛細血管化，并促進纖維化，而這些變化在Lect2敲出小鼠中被逆轉。腺相關病毒載體血清型9（AAV9）-LECT2小發夾RNA（shRNA）處理顯著減弱纖維化。LECT2的上調與晚期人肝纖維化分期相關。
該研究提出靶向LECT2/Tie1信號傳導可能代表肝纖維化的潛在治療靶標，并且血清LECT2水平可能是篩選和診斷肝纖維化的潛在生物標志物。
H3K4me3閱讀器ZCWPW1在雌雄兩性減數分裂進程中的作用
8月14日，香港大學深圳醫院生殖醫學研究中心劉奎教授研究團隊與山東大學劉洪彬副研究員合作揭示了，蛋白H3K4me3修飾“閱讀器”ZCWPW1在雌雄兩性減數分裂中的不同作用。
研究發現Zcwpw1mRNA在小鼠中睪丸和胚胎卵巢廣泛表達，減數分裂前期I就發生在這些器官中。在減數分裂前期I期間從細線期到圓形精子細胞階段ZCWPW1蛋白表達升高（細線期和粗線期都是減數第一次分裂前期中不同時期），但在長形精子細胞中幾乎檢測不到。此外這些ZCWPW1蛋白只能在細胞核中檢測到。免疫熒光實驗進一步發現ZCWPW1蛋白從常染色體中消失，但僅出現在粗線期的精母細胞XY染色體中。雌形小鼠中發現從初級卵母細胞到粗線期階段卵細胞的核區域也出現ZCWPW1蛋白。這些結果表明了ZCWPW1蛋白主要存在于減數分裂前期I的細胞核中發揮作用。
通過對聯會復合體（SC）進行免疫染色觀察減數分裂前期的染色體變化情況（聯會復合體，synaptonemalcomplex)是減數分裂Ⅰ的偶線期中,配對的兩條同源染色體之間形成的一種復合結構）。野生型小鼠在粗線期階段精母細胞完全結合在常染色體上，約90.5%細胞的染色體配對結合成功；而在ZCWPW1敲除鼠中該階段大多數的精母細胞并未結合在常染色體上，每個細胞上平均只有8個精母細胞配對成功。這就表明敲除ZCWPW1阻礙了精母細胞結合在常染色體。
本文發現ZCWPW1對雌雄兩性減數分裂具有不同作用，Zcwpw1敲除雄鼠不育，精母細胞發育阻滯在減數第一次分裂偶線期，伴有DNA雙鏈斷裂修復異常，重組過程形成缺陷；而Zcwpw1敲除雌鼠早期可維持正常的生育力，只是呈現卵巢早衰（POI）的表型，重組過程出現延遲。本研究為闡釋表觀遺傳調控在減數分裂中的作用及雌雄兩性在減數分裂進程中的差異提供了證據。
細胞膜相關骨架結構調節細胞信號通路的機制
8月30日，莊小威教授實驗室研究直接觀察到了細胞膜受體與細胞膜下的蛋白骨架結構的相互作用，并驗證這一相互作用對受體下游信號通路的調控機制。研究發現，在超分辨率顯微鏡下可以觀察到多種細胞膜蛋白與MPS成分蛋白的共定位（Co-localization）。這些膜蛋白中包括G蛋白耦聯受體CB1和細胞粘附分子NCAM1，而二者均已被證明可以間接激活絡氨酸激酶受體（ReceptorTyrosineKinase,RTK）的功能。
進一步研究發現，在超分辨率顯微鏡下可觀察到多種細胞膜蛋白與MPS成分蛋白的共定位（Co-localization）。這些膜蛋白中包括G蛋白耦聯受體CB1和細胞粘附分子NCAM1，而二者均已被證明可間接激活絡氨酸激酶受體（ReceptorTyrosineKinase,RTK）的功能。
晚期黏膜黑色素瘤一線治療新方案
8月12日，北京大學腫瘤醫院郭軍教授團隊發表一項免疫療法聯合抗血管生成靶向藥物的晚期黏膜黑色素瘤一線治療新方案。
北京大學腫瘤醫院郭軍教授團隊圍繞黏膜黑色素瘤基因組學、耐藥機制和臨床轉化開展了一系列開創性研究工作，并于JClinOncol、NatCommun、ClinCancerRes等國際高水平期刊上發表了相應研究成果。同時，郭軍教授還以黏膜黑色素瘤章節主編的身份，參與編寫了國際權威教科書《皮膚黑色素瘤》（CutaneousMelanoma），彰顯了我國學者在黏膜黑色素瘤領域的國際影響力。
科研人員對特瑞普利（重組人源化抗PD-1單克隆抗體注射液）聯合阿昔替尼（VEGFR-TKI，抗血管生成的酪氨酸激酶抑制劑）在亞洲人群晚期黏膜黑色素瘤一線治療中的安全性、耐受性、藥代動力學等進行研究，證實特瑞普利聯合阿昔替尼的客觀緩解率可達60.6%，出現腫瘤退縮的患者達75.8%，而以往報道中黏膜黑色素瘤一線治療的客觀緩解率從未超過20%。
該研究提供了全球最前沿的晚期黏膜黑色素瘤中效率最高的一線治療方案，有望成為國際黏膜黑色素瘤一線治療的新標準。
分娩方式或在塑造兒童皮膚微生物組中起關鍵作用
近日，復旦大學生命科學學院的研究團隊發現，兒童微生物組細菌菌屬與其母親的相比，與無關女性的細菌菌屬更為相似。數據表明，分娩方式可能是塑造兒童微生物組的一個重要因素。
研究人員檢查了158名1至10歲兒童皮膚微生物組的變化，分析其與微環境的關系，以及與其母親微生物菌群組成之間的關系。其中50名兒童的母親是隨機挑選的，代表不同的兒童年齡組。使用16SrRNA基因擴增子測序比較了兒童與其母親之間的微生物組結構。樣本取自三個皮膚部位：臉頰中央、前臂四分之一處和小腿中部。根據年齡、性別和皮膚位置，將474個樣本(每個兒童有3個皮膚位置)的數據匯集到36組中。
樣本的部位與年齡是決定兒童皮膚細菌組成的主要因素，這三個部位之間存在顯著的差異。然而，鏈球菌和顆粒細胞的豐度與年齡呈負相關。兒童中大多數細菌屬的相對豐度與其母親相比，與無關女性相比更為相似。10歲兒童的面部細菌成分與是否通過剖腹產或陰道分娩出生密切相關。
新型細胞器遷移體的產生機制及其生理功能研究取得新進展
為揭示遷移體的產生機制，俞立教授課題組與以色列特拉維夫大學課題組合作，發現Tspan4蛋白質及膽固醇在遷移體形成過程中發揮關鍵作用，提出了遷移體形成機制的模型，并進行實驗驗證，初步解釋遷移體的形成機制：由于細胞遷移引發了Tspan4蛋白質及膽固醇在收縮絲上的局部高度富集，并因此增加富集區域膜的彎曲剛度，從而形成遷移體結構。
為闡明遷移體是否參與體內生物學過程，俞立教授課題組與孟安明院士課題組合作，發現斑馬魚早期胚胎發育過程中會產生大量的遷移體，并許多重要的信號因子包括趨化因子、形態素、生長因子等在遷移體里高度富集。他們鑒定出在斑馬魚早期胚胎中調控遷移體產生的重要基因tspan4a和tspan7，并構建了遷移體產生缺陷tspan4a和tspan7母源突變體。研究發現當遷移體產生被阻斷后，斑馬魚會出現器官形態異常的表型，包括器官形態缺陷和左右不對稱缺陷等，通過外源回補遷移體可以顯著降低缺陷比例。進一步研究表明，遷移體會在胚盾空腔中聚集，通過釋放內含趨化因子Cxcl12形成一個區域信號中心，保證背部先驅細胞緊密聯系在一起，整體定向運動形成KV囊泡，從而調控各個器官原基在胚胎體內的正確空間定位及發育。
該研究一方面初步解釋了遷移體的形成機制，另一方面發現了遷移體的生理功能，為理解斑馬魚胚胎發育提供了新的思路。相關成果近期在NatureCellBiology上同期發表。
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