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位于新疆吐魯番盆地的艾丁湖，是中國(guó)陸地最低點(diǎn)。艾丁湖在維族語(yǔ)中的意思是“月光湖”。從遠(yuǎn)處看，晶瑩潔白的鹽堿環(huán)繞下的艾丁湖如同被月光普照，因此而得名。

2010年8月，清華大學(xué)生命科學(xué)院的陳國(guó)強(qiáng)教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在這里找到了生化性能滿足他們特殊要求的菌株。這場(chǎng)科研發(fā)掘歷時(shí)2年，他們分離出的嗜鹽菌株在5年后經(jīng)過(guò)工程化處理被用來(lái)作為合成聚羥基脂肪酸酯（polyhydroxyalkanoates，PHA）的“超級(jí)細(xì)菌”。

PHA是一種完全由微生物合成的高分子聚合物，具有與來(lái)源于石油的化工類塑料相似的材料性質(zhì)，卻能夠在半年內(nèi)自發(fā)降解于土壤和水體中，被視為解決“白色污染”問(wèn)題的“綠色塑料”替代品。

然而，PHA生產(chǎn)過(guò)程涉及巨大能耗，導(dǎo)致價(jià)格昂貴。數(shù)倍于聚乳酸（PLA）、聚乙烯、聚苯乙烯等替代材料的銷售價(jià)格，使得PHA產(chǎn)業(yè)化進(jìn)展并不順利。

陳國(guó)強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)在艾丁湖畔分離出的嗜鹽菌株生活在絕大多數(shù)微生物無(wú)法耐受的高鹽環(huán)境中，并且能夠承受PHA在體內(nèi)持續(xù)積累，含量峰值可以達(dá)到80％，是大規(guī)模生產(chǎn)PHA的理想菌株。

不過(guò)，讓嗜鹽菌株具備穩(wěn)定生產(chǎn)PHA的能力涉及合成生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用。合成生物學(xué)作為一門新興的交叉學(xué)科，可以通過(guò)改變微生物內(nèi)部的代謝途徑使它們合成需要的產(chǎn)品，更重要的是，可以極大地提升合成效率。

藍(lán)晶微生物辦公區(qū)

陳國(guó)強(qiáng)教授是國(guó)內(nèi)合成生物學(xué)領(lǐng)域的權(quán)威專家，他與學(xué)生李騰博士和北京大學(xué)生命科學(xué)院的張浩千博士聯(lián)合創(chuàng)辦了藍(lán)晶微生物，完成了這些嗜鹽菌株的工程化改造，能夠以比傳統(tǒng)工藝低得多的成本量產(chǎn)PHA，在實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)之后，有望達(dá)到接近傳統(tǒng)塑料的水平。

清華園走出的創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)

藍(lán)晶微生物創(chuàng)辦于2015年，總部辦公室位于北京昌平區(qū)。作為國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的合成生物學(xué)公司，藍(lán)晶微生物旨在以工程化的生物技術(shù)釋放微生物潛力，探索建立了PHA和高附加值植物化合物等多條工業(yè)化生產(chǎn)管線，并以實(shí)驗(yàn)方案的形式輸出科學(xué)教育服務(wù)。

2017年2月，藍(lán)晶獲得峰瑞資本領(lǐng)投的540萬(wàn)元天使輪融資。一年后，藍(lán)晶又獲得力合創(chuàng)投領(lǐng)投、峰瑞資本跟投的1000萬(wàn)元Pre－A輪融資。

張浩千告訴動(dòng)脈新醫(yī)藥，他與搭檔李騰相識(shí)于本科期間一次合成生物學(xué)領(lǐng)域的國(guó)際頂尖賽事iGEM大賽，共同的愛(ài)好讓兩人成為無(wú)話不談的好友，并逐漸萌生創(chuàng)業(yè)的想法。李騰曾作為主力隊(duì)員參與了前述嗜鹽菌株的發(fā)掘之旅，他認(rèn)為運(yùn)用合成生物學(xué)技術(shù)工程化改造嗜鹽菌株具有技術(shù)可行性，而產(chǎn)物PHA的市場(chǎng)潛力巨大。

在與具有相同學(xué)術(shù)背景的研究人員反復(fù)論證技術(shù)方案后，李騰和張浩千開始了工程化改造試驗(yàn)菌群的嘗試。“我們團(tuán)隊(duì)成員多數(shù)都參與了平臺(tái)菌株的發(fā)掘和分離，對(duì)這種微生物的生化特性比較了解。”團(tuán)隊(duì)組建后不久，藍(lán)晶微生物獲得了清華大學(xué)XIN中心的100萬(wàn)元初始融資。

藍(lán)晶微生物最初的辦公地點(diǎn)就在清華園內(nèi)，他們從多種不同類型的微生物分別抓取特定的基因元件，以嗜鹽菌株作為平臺(tái)，設(shè)計(jì)高產(chǎn)特定PHA材料性能的微生物菌株，初步研發(fā)工作順利完成。

2016年9月，藍(lán)晶微生物走出清華園，開始以公司化運(yùn)營(yíng)模式對(duì)外開展業(yè)務(wù)，當(dāng)時(shí)的主業(yè)是研發(fā)和生產(chǎn)可以用于食品和醫(yī)用包裝的PHA。彼時(shí)，合成微生物在國(guó)內(nèi)還是很新穎的概念，藍(lán)晶微生物在向投資人解釋業(yè)務(wù)模式時(shí)，只能對(duì)標(biāo)和類比國(guó)外的先行企業(yè)，如Zymergen、Ginkgo Bioworks等。

在美國(guó)，Zymergen和Ginkgo Bioworks在商業(yè)上已經(jīng)取得了極大成功，它們兩家的業(yè)務(wù)收入主要來(lái)源于技術(shù)服務(wù)和專利輸出。但國(guó)內(nèi)外的技術(shù)產(chǎn)業(yè)生態(tài)并不相同，藍(lán)晶微生物自始便做著全新的嘗試。由于國(guó)內(nèi)缺乏階段性技術(shù)交易機(jī)制，藍(lán)晶微生物沒(méi)有選擇Zymergen和Ginkgo Bioworks輸出技術(shù)解決方案的商業(yè)模式，而是直接提供垂直產(chǎn)品。

張浩千表示，自2018年下旬，自主研發(fā)的PHA生產(chǎn)菌株可以實(shí)現(xiàn)月噸級(jí)規(guī)模化量產(chǎn)以來(lái)，藍(lán)晶微生物收到了幾十噸PHA訂單，意向訂單千噸以上，但PHA項(xiàng)目當(dāng)前產(chǎn)能受限，擴(kuò)產(chǎn)尚需時(shí)日。

合成微生物：技術(shù)門檻與成本優(yōu)勢(shì)

合成生物學(xué)將細(xì)胞視為以基因?yàn)椴考�、自下而上組裝起來(lái)的工程系統(tǒng)，基于工程學(xué)理念對(duì)細(xì)胞進(jìn)行深度優(yōu)化或者從頭設(shè)計(jì)，就如同在細(xì)胞中編寫“代碼”，“代碼語(yǔ)句”是經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化處理的DNA片段，而DNA材料的來(lái)源則是自然界中所有可以被基因測(cè)序的生物。

張浩千博士說(shuō)，將不同生物的基因拼裝起來(lái)并使其發(fā)揮預(yù)期功能，涉及到與基因調(diào)控具體機(jī)理相關(guān)的各種核酸序列修飾和設(shè)計(jì)技術(shù)（包括mRNA末端核酸序列標(biāo)準(zhǔn)化、核糖體結(jié)合位點(diǎn)序列設(shè)計(jì)等），是合成生物學(xué)的技術(shù)核心與難點(diǎn)，也是藍(lán)晶微生物的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。

藍(lán)晶微生物實(shí)驗(yàn)室

同時(shí)，藍(lán)晶微生物構(gòu)建了獨(dú)特的合成生物技術(shù)平臺(tái)，這一平臺(tái)集成了基因元件庫(kù)、高特異性菌種庫(kù)及數(shù)據(jù)采集分析及研發(fā)自動(dòng)化系統(tǒng)Holog，能夠以更高通量、更短周期和更快響應(yīng)速度開發(fā)新菌株。

其中，藍(lán)晶微生物的高特異性菌種庫(kù)以高產(chǎn)平臺(tái)型分子的微生物菌株為核心，已經(jīng)開發(fā)出乙酰輔酶A（Acetyl－CoA）、丙二酰輔酶A（Malonyl－CoA）、 異戊烯基焦磷酸（IPP）這3種微生物菌株，分別用于生物材料PHA、天然化藥／新型先導(dǎo)化合物、植物化合物／香料／抗氧化劑／中藥活性成分／食品添加劑的合成，最終產(chǎn)品涉及生物材料、食品、消費(fèi)品、藥品等。

由于合成生物學(xué)是一個(gè)新興產(chǎn)業(yè)，只有十幾年的歷史，全球的專業(yè)人士數(shù)量都非常有限，形成了非常高的技術(shù)門檻，但合成生物學(xué)已經(jīng)在傳統(tǒng)的生物制造領(lǐng)域顯示出了極大的潛力，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為巨大的成本優(yōu)勢(shì)。以藍(lán)晶微生物的PHA項(xiàng)目為例，之前國(guó)際上的PHA主流供應(yīng)商的生產(chǎn)成本約在3500－4000美元／噸之間，但菌種經(jīng)藍(lán)晶優(yōu)化之后，PHA的生產(chǎn)成本可以降低50％以上。

張浩千博士指出，隨著國(guó)際社會(huì)對(duì)環(huán)保要求的不斷提高，生物材料的需求量將不斷增加，例如歐盟已經(jīng)明確規(guī)定，2018年至2025年，各種包裝材料中來(lái)自生物的產(chǎn)品比重從30％上升至60％，“全球PHA需求的年復(fù)合增長(zhǎng)率可能高達(dá)15％。”而囿于成本高企，全球PHA供給已經(jīng)很難滿足不斷增長(zhǎng)的市場(chǎng)需求。國(guó)內(nèi)方面，由于傳統(tǒng)企業(yè)缺乏工程化改造菌株的能力，生物代際進(jìn)化造成的PHA合成能力降低，嚴(yán)重制約了PHA產(chǎn)能。

張浩千表示，隨著自有平臺(tái)對(duì)PHA生產(chǎn)菌種進(jìn)行持續(xù)版本迭代，藍(lán)晶微生物有望將生產(chǎn)成本進(jìn)一步降低至與傳統(tǒng)石化塑料大體持平，“隨著技術(shù)平臺(tái)的持續(xù)積累，微生物菌種的版本迭代期間已經(jīng)從1年壓縮至半年。”

中藥植物活性成分：潛在的產(chǎn)品增長(zhǎng)點(diǎn)

在研管線中的中藥植物活性成分是藍(lán)晶微生物正在探索的新增長(zhǎng)點(diǎn)。傳統(tǒng)中藥里特定的植物成分往往具有明確的生物活性，如保護(hù)神經(jīng)、改善皮膚發(fā)炎、抗氧化、舒緩皮膚敏感泛紅、治療濕疹等功效，通常兼具消費(fèi)品和醫(yī)療屬性。但中藥植物活性成分的獲取往往存在植物資源過(guò)度開采、產(chǎn)能不足、傳統(tǒng)萃取技術(shù)污染大、廢料處理困難等問(wèn)題。

植物活性成分的單價(jià)通常極高，源自消費(fèi)領(lǐng)域的需求也正在拉動(dòng)相關(guān)產(chǎn)品全球市場(chǎng)的快速增長(zhǎng)。”張浩千告訴動(dòng)脈新醫(yī)藥，藍(lán)晶微生物正在嘗試運(yùn)用合成生物學(xué)改造微生物生產(chǎn)特定的植物活性成分，進(jìn)而大幅度壓縮其獲得成本。

目前，藍(lán)晶微生物已經(jīng)完成了數(shù)種微生物原型菌株的開發(fā)，預(yù)計(jì)于2020年中旬實(shí)現(xiàn)百公斤級(jí)量產(chǎn)。由于全球范圍內(nèi)具有生物活性的中藥植物成分的供應(yīng)量普遍處于低位，藍(lán)晶微生物實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)后，將成為該領(lǐng)域的重要供應(yīng)商。據(jù)張浩千透露，藍(lán)晶微生物正在進(jìn)行A輪融資，大部分資金將用于新產(chǎn)品管線的研發(fā)和市場(chǎng)拓展。

除了垂直產(chǎn)品外，藍(lán)晶微生物設(shè)立了獨(dú)立子品牌“藍(lán)晶實(shí)驗(yàn)室”，將基因編輯導(dǎo)入教育場(chǎng)景中，面向國(guó)內(nèi)一線城市頂尖中學(xué)，提供實(shí)驗(yàn)方案與專家指導(dǎo)，幫助中學(xué)生通過(guò)基因編輯、基因設(shè)計(jì)來(lái)完成科學(xué)實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目。

張浩千告訴動(dòng)脈新醫(yī)藥，高中生參與競(jìng)賽、學(xué)術(shù)活動(dòng)等衍生出的垂直領(lǐng)域?qū)＜屹Y源需求，支撐了藍(lán)晶實(shí)驗(yàn)室將藍(lán)晶微生物的研發(fā)能力以科學(xué)教育產(chǎn)品形式進(jìn)行銷售，從而帶來(lái)持續(xù)穩(wěn)定現(xiàn)金流，同時(shí)推動(dòng)基因元件庫(kù)在業(yè)務(wù)實(shí)踐中不斷積累與擴(kuò)充，“未來(lái)，我們計(jì)劃將教育板塊獨(dú)立成子公司，去探索近20億元的生命科學(xué)教育市場(chǎng)份額。”

采訪臨近結(jié)束時(shí)，張浩千表示，隨著過(guò)去十年年作為底層技術(shù)的基因合成和測(cè)序的成本下降速度超過(guò)摩爾定律，合成生物學(xué)特別是其在微生物上的應(yīng)用將會(huì)受到越來(lái)越多的關(guān)注，他認(rèn)為這是一個(gè)非常好的趨勢(shì)，“我們推測(cè)，合成微生物將推動(dòng)消費(fèi)品制造的巨大變革。”

藍(lán)晶微生物團(tuán)隊(duì)合影

文 ｜ 王世薇

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