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一項(xiàng)新研究使用抗體激活免疫細(xì)胞，可以減少大腦中的 β-淀粉樣蛋白斑塊，并緩解患有類似阿爾茨海默病的小鼠的行為異常。

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院

4月3日消息

阿爾茨海默病始于一種叫做 β-淀粉樣蛋白的粘性蛋白，這種蛋白在大腦中積聚成斑塊，引發(fā)一系列導(dǎo)致腦萎縮和認(rèn)知能力下降的事件。新一代阿爾茨海默病藥物（首個(gè)被證明能夠改變疾病進(jìn)程的藥物）的工作原理是通過靶向 β-淀粉樣蛋白，使其被大腦的免疫細(xì)胞清除。

現(xiàn)在，圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Washington University School of Medicine，WUSM）的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種不同且有望清除有害斑塊的方法：直接調(diào)動免疫細(xì)胞來消耗它們。

在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）上發(fā)表的一項(xiàng)研究中，研究人員表明，使用抗體激活被稱為小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫細(xì)胞，可以減少大腦中的 β-淀粉樣蛋白斑塊，并緩解患有類似阿爾茨海默病的小鼠的行為異常。

研究于2024年4月3日發(fā)表在《Science Translational Medicine》（最新影響因子：17.1）雜志上

這種方法可能對阿爾茨海默病以外的疾病也有影響。腦蛋白的有毒團(tuán)塊是許多神經(jīng)退行性疾病的特征，包括帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）和亨廷頓病。受研究結(jié)果的鼓舞，研究人員正在探索其他潛在的免疫療法（利用免疫系統(tǒng)的藥物）來清除大腦中被認(rèn)為會加速其他疾病進(jìn)程的垃圾蛋白。

該研究的主要作者、病理學(xué)教授 Marco Colonna 博士解釋說：“通過普遍激活小膠質(zhì)細(xì)胞，我們的抗體可以清除小鼠中的 β-淀粉樣蛋白斑塊，并有可能清除其他神經(jīng)退行性疾病（包括帕金森病）中的其他有害蛋白。”

小膠質(zhì)細(xì)胞圍繞斑塊形成屏障，控制有害蛋白的擴(kuò)散。它們也能吞噬并摧毀斑塊蛋白，但在阿爾茨海默病中，它們通常不會這樣做。該研究的共同第一作者 Yun Chen 解釋稱，這種被動性可能源于一種名為 APOE 的蛋白，它是淀粉樣斑塊的一個(gè)組成部分。斑塊中的 APOE 蛋白與圍繞斑塊的小膠質(zhì)細(xì)胞上的 LILRB4 受體結(jié)合，使它們失活。

出于尚不清楚的原因，研究人員發(fā)現(xiàn)，在患有阿爾茨海默病的小鼠和人類中，圍繞斑塊的小膠質(zhì)細(xì)胞在其細(xì)胞表面產(chǎn)生并定位 LILRB4，這抑制了它們在與 APOE 結(jié)合后控制有害斑塊形成的能力。另一位共同第一作者 Jinchao Hou 博士現(xiàn)在是中國浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院的一名教職員工，她使用自制抗體治療了大腦中有 β-淀粉樣蛋白斑塊的小鼠，該抗體阻止了 APOE 與 LILRB4 的結(jié)合。

在華盛頓大學(xué) Mallinckrodt 放射學(xué)研究所（Mallinckrodt Institute ofRadiology）的 Yongjian Liu 博士（放射學(xué)教授）的協(xié)助下，研究人員確認(rèn)抗體已到達(dá)大腦后，發(fā)現(xiàn)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞能夠吞噬并清除 β-淀粉樣蛋白斑塊。

清除小鼠大腦中的 β-淀粉樣蛋白斑塊也有助于降低冒險(xiǎn)行為的風(fēng)險(xiǎn)。阿爾茨海默病患者可能無法回憶起過去的經(jīng)歷來為他們的決策提供參考。他們可能會從事冒險(xiǎn)行為，使他們?nèi)菀壮蔀槠墼p或金融詐騙的受害者。使用抗體清除斑塊治療小鼠在改變行為方面顯示出希望。

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家已經(jīng)證明，用抗體治療小鼠，阻斷阿爾茨海默病斑塊中散布的 APOE 蛋白（白色）與小膠質(zhì)細(xì)胞（紫色）上的 LILRB4 受體之間的相互作用，可以激活它們清除大腦中破壞性的斑塊（藍(lán)色）

大腦中 β-淀粉樣蛋白斑塊形成后，另一種腦蛋白（tau 蛋白）會在神經(jīng)元內(nèi)纏結(jié)在一起。在疾病的第二階段，神經(jīng)元死亡，出現(xiàn)認(rèn)知癥狀。陳博士解釋說，在阿爾茨海默病的后期階段，患者體內(nèi) LILRB4 和 APOE 的水平較高。阻斷這些蛋白的相互作用并激活小膠質(zhì)細(xì)胞可能會改變疾病的后期階段。在未來的研究中，研究人員將在 tau 蛋白纏結(jié)的小鼠中測試這種抗體。

直接針對 β-淀粉樣斑塊的藥物可能會產(chǎn)生潛在的嚴(yán)重副作用。在阿爾茨海默病患者中，淀粉樣蛋白不僅在大腦動脈壁上積聚，還積聚在其他腦組織部位。從大腦血管中清除斑塊可能導(dǎo)致腫脹和出血，這種副作用被稱為 ARIA。

這種副作用出現(xiàn)在一些接受 lecanemab 治療的患者中，lecanemab 是一種經(jīng) FDA 批準(zhǔn)用于治療阿爾茨海默病的藥物。本研究中使用的小鼠血管上沒有淀粉樣斑塊，因此研究人員無法評估清除血管斑塊時(shí)會發(fā)生什么。

他們正在使用一種不同的小鼠模型（這種模型的大腦動脈上有斑塊）來了解這種新方法是否也存在 ARIA 風(fēng)險(xiǎn)。

“作為首個(gè)能夠改變疾病進(jìn)程的治療性抗體，lecanemab 證實(shí)了 β-淀粉樣蛋白在阿爾茨海默病進(jìn)展中的重要性，”作者之一 David Holtzman 博士說，他是 Barbara Burton 和 Reuben M. Morriss III 神經(jīng)病學(xué)杰出教授，“這為開發(fā)使用不同方法從大腦中清除有害蛋白的其他免疫療法開辟了新的機(jī)會。”

創(chuàng)立于1891年的華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院

參考文獻(xiàn)

Source：Washington University School of Medicine

Immunotherapy for Alzheimer's disease shows promise in mouse study

Reference：

Jinchao Hou et al. ,Antibody-mediated targeting of human microglial leukocyte Ig-like receptor B4 attenuates amyloid pathology in a mouse model.Sci. Transl. Med.16,eadj9052(2024).DOI:10.1126/scitranslmed.adj9052

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       原文標(biāo)題 : 免疫療法治療阿爾茨海默病在小鼠研究中顯示出希望