新的基于人類細胞的3D模型揭示了免疫細胞如何導致阿爾茨海默病的見解
當神經元開始死亡時，與阿爾茨海默病（AD）相關的認知能力下降就會出現，這可能是由不適當的免疫反應和大腦中由淀粉樣蛋白沉積和 tau 蛋白纏結（阿爾茨海默病的兩個標志）引發的過度炎癥引起的。
此外，大腦外的免疫細胞，特別是 T 細胞，可以進入大腦并惡化阿爾茨海默病的病理，但研究這一過程一直很困難。
麻省總醫院
8月24日消息
現在，由麻省總醫院（Massachusetts General Hospital ，MGH）的研究人員領導的一個團隊設計了一種新的 3D 人體細胞模型，模擬了腦細胞與這些免疫入侵者之間復雜的相互作用。這項工作建立在該團隊先前開發的 AD 3D 模型的基礎上，發表在《自然-神經科學》（Nature Neuroscience）雜志上。
研究于2023年8月24日發表在《Nature Neuroscience》（最新影響因子：25.0）雜志上
在這項新研究中，研究小組利用該模型證明，隨著阿爾茨海默病在大腦中的病理積累，一種名為 CT8+ T 細胞的特定類型的免疫細胞涌入大腦，放大了神經炎癥造成的破壞。
該團隊還確定了驅動 T 細胞浸潤到大腦的分子機制，并表明阻斷這些機制可以減少 T 細胞浸潤的破壞性作用。
這一發現可能會導致針對大腦免疫細胞浸潤的阿爾茨海默病患者的新療法。
“通過尖端的微流體技術，該模型打開了一個窗口，可以觀察在 3D 細胞培養物中浸潤的外周免疫細胞的作用，它們與腦細胞的相互作用，以及它們對神經炎癥和神經變性的影響，” MGH 神經病學講師、聯合主要作者 Mehdi Jorfi 博士說。
“我們希望我們的工作有助于在培養皿中開發一種與生理更相關的人類阿爾茨海默病模型，”共同資深作者、MGH 神經病學副教授 Doo Yeon Kim 博士補充道。
該團隊的新模型是一個 3D 人類神經免疫軸模型，由干細胞衍生的神經元、星形膠質細胞和小膠質細胞以及周圍免疫細胞組成。
該模型是該研究小組之前所做的工作的延伸，該研究小組創建并驗證了阿爾茨海默病的 3D 實驗室模型，該模型可以在三維環境中更好地復制該疾病的標志性斑塊和纏結，這與該疾病在大腦中的發展方式非常相似。
除了在 AD 腦模型中觀察到更高水平的 T 細胞外，研究小組還發現了趨化因子（CXCL10）和趨化因子受體（CXCR3）之間的通路，該通路在調節 T 細胞浸潤中起關鍵作用。
阻斷這一通路在很大程度上阻止了 AD 培養中的 T 細胞浸潤和神經退行性變。
這一發現可能有助于確定新的治療靶點，減緩或阻止 T 細胞滲入阿爾茨海默病患者的大腦，并有可能減少這種疾病對認知的破壞性影響。
“這種多學科研究方法確定了這種疾病背景下不同細胞類型的不同行為，我們的目標是闡明潛在的機制，以確定可能導致更有效治療的干預策略，”共同主要作者，MGH神經病學講師 Joseph Park 博士說。
用這個模型繼續實驗，可能會發現更多的靶點。
“也許，這項研究最令人興奮的是，我們已經確定了一種新的藥物靶向 T 細胞，在大腦之外，這將更容易獲得新的治療方法，特別是因為傳統上很難讓藥物進入大腦，”資深作者 Rudolph Tanzi 博士說，他是 MGH 遺傳與衰老研究部門的主任。
創立于1811年的麻省總醫院
參考文獻
Source：Massachusetts General Hospital
New human cell-based 3D model reveals insights into how immune cells contribute to Alzheimer’s disease
Reference：
Jorfi, M., Park, J., Hall, C.K. et al. Infiltrating CD8+ T cells exacerbate Alzheimer’s disease pathology in a 3D human neuroimmune axis model. Nat Neurosci (2023). https://doi.org/10.1038/s41593-023-01415-3
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