聯合療法發掘中性粒細胞的抗腫瘤活性
中性粒細胞在腫瘤中發現的所有白細胞中占相當大的比例，對促進腫瘤生長和隨后的轉移過程至關重要。在大多數癌癥類型中，腫瘤中的高中性粒細胞浸潤通常與化療和放射治療的不良反應有關，但結直腸癌、胃癌和卵巢癌癥除外，中性粒細胞浸潤增加與化療反應更好相關。這種預后的差異可能歸因于中性粒細胞表型的異質性和腫瘤微環境中中性粒細胞定位的差異。
最近使用單細胞RNA測序的臨床前和臨床研究，揭示了中性粒細胞一系列不同的細胞狀態和功能。這些研究表明，具有不同功能的腫瘤中性粒細胞可廣泛區分為抗腫瘤或促腫瘤表型。此外，這些研究還表明中性粒細胞在腫瘤微環境中改變了轉錄表型。因此，這些發現進一步強調了中性粒細胞在控制癌癥治療效果中的作用，以中性粒細胞為靶點可能是治療癌癥的一種新方法。
目前正在試驗的針對腫瘤前中性粒細胞活性的臨床干預措施側重于限制中性粒細胞遷移和減少中性粒細胞數量，以消除其免疫抑制作用。然而，這些治療不分青紅皂白地針對中性粒細胞，使患者容易受到因中性粒細胞缺乏而引起的感染。此外，有大量證據表明，中性粒細胞可根據局部環境參與抗腫瘤活性。早期的研究表明，膀胱癌中由卡介苗（BCG）免疫治療激活的中性粒細胞可轉變為抗腫瘤表型。
在本月的《Cancer Cell》中斯坦福大學的研究人員發表了“Neutrophil－activating therapy for the treatment of cancer”的文章。他們利用由腫瘤壞死因子（TNF）、抗CD40單克隆抗體和腫瘤特異性結合抗體組成的聯合療法，表明這種組合可以刺激中性粒細胞的抗腫瘤活性。他們進一步證明，該方法可導致免疫活性小鼠中多種不同腫瘤類型的粒細胞增多、中性粒細胞激活和中性粒細胞遷移增加。
一個關鍵的發現是，用其中一種或兩種抗體治療并不能根除腫瘤；一個完整的三組分中性粒細胞活化療法是有效消除腫瘤所必需的。聯合治療通過多步驟機制發揮作用，包括TNF作為刺激中性粒細胞募集的促炎細胞因子、抗CD40單克隆抗體作為增強粒細胞生成和細胞毒性殺傷的免疫激動劑，以及抗gp75抗體作為促進FcγR介導的抗體依賴性細胞毒性（ADCC）的腫瘤結合抗體。中性粒細胞激活療法誘導補體級聯的激活，導致C5a的產生。C5a信號通過C5AR1激活中性粒細胞合成白三烯B4（LTB4），其驅動腫瘤微環境中的黃嘌呤氧化酶（XO）活性。XO產生的ROS（活性氧）在腫瘤細胞中誘導氧化損傷和細胞死亡，最終不僅清除了已建立的腫瘤，而且導致轉移性腫瘤的根除。
值得注意的是，這種中性粒細胞活化療法也被發現可以激活樹突狀細胞和T細胞。因此，這種腫瘤殺傷作用是否只是中性粒細胞的間接作用，而不是直接作用？這個問題研究人員也在文中做了回答，他們在T細胞缺乏的Rag2?／?小鼠模型中進行了實驗，確定腫瘤根除不依賴于T細胞，只要存在中性粒細胞就可以進行。總之，這項研究的發現提供了證據，證明中性粒細胞可以重定向以發揮抗腫瘤活性，即使在通常免疫抑制的腫瘤微環境中也是如此。
這項工作為利用中性粒細胞進行抗癌治療提供了一個有效的策略。隨著我們對中性粒細胞在發育過程中的異質性、在組織水平上的適應性和功能多樣性有了更深入的了解，這將為合理設計激發中性粒細胞活性的治療方法提供關鍵信息，從而實現利用中性粒細胞治療癌癥或各種其他炎癥相關疾病。
參考文獻：
1．Neutrophil－activatingtherapy for the treatment of cancer． Cancer Cell．2023 Feb13；41（2）：356－372
2． Firingup neutrophil anti－tumor immunity with cocktails． Cancer Cell．2023 Feb13；41（2）：227－229
原文標題 : 聯合療法發掘中性粒細胞的抗腫瘤活性
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