2022年細胞免疫治療行業研究報告
第一章 行業概況
細胞免疫治療是種新興的腫瘤治療方式，已成為惡性腫瘤治療研究的熱點領域。細胞免疫治療法是基于免疫學原理與方法，采集人體免疫細胞，進行體外培養和擴增，以增強靶向性殺傷功能，再輸回人體內，通過調動機體免疫系統殺傷血液與組織中的病原體、癌細胞及突變細胞，抑制腫瘤生長，增強機體免疫能力。
細胞免疫治療是一個復雜的過程，每個環節對技術與實驗環境均有較高要求，細胞免疫治療主要包括細胞提取、細胞分離、細胞培養、質量管控、細胞回輸及療效評估六大環節。
免疫細胞治療主要有：嵌合抗原受體T細胞療法（CAR－T）、T細胞受體療法（TCR－T）、腫瘤浸潤T細胞療法（TIL）、CIK細胞、DC療法、DC－CIK療法、LAK療法、NK治療等。
圖 細胞免疫治療種類
資料來源：資產信息網 千際投行 浦銀國際
截至2022年7月12日，iFinD細胞免疫治療指數成分股個數為28。按申萬三級行業分類，指數成分股企業主要集中在化學制劑行業。企業總市值在近幾年波動較大，近期有上漲趨勢。截止2022年7月12日，企業總市值為6347．76億元。
表 細胞免疫治療公司行業分布
資料來源：資產信息網 千際投行 iFinD
圖 細胞免疫治療指數市場表現
資料來源：資產信息網 千際投行 iFinD
第二章 商業模式和技術發展
2．1 產業鏈
圖 細胞免疫治療產業鏈
資料來源：資產信息網 千際投行 轉化醫學網
免疫細胞治療行業的產業鏈包括上游的細胞存儲、中游的細胞技術研發以及下游的細胞診療。
細胞存儲又稱之為“細胞銀行”，是細胞治療行業最基礎、最前端的業務，更是細胞治療行業的資源庫。因為入行“門檻”較低，一些公司把這一領域作為入行的切入點。國內代表公司有：開能環保、冠昊生物、中源協和等。?
免疫細胞治療產業鏈的下游——細胞治療，實施主體為三甲醫院；開展下游產業的模式一般有兩種：一種為三甲醫院自行開展此業務，另一種為三甲醫院和企業合作，企業提供技術服務和技術支持，醫院提供臨床平臺進而實施治療行為。
中下游企業從事細胞的增殖、細胞制劑研發，并為科研組織和個人提供細胞，從而用于疾病的發病機制研究和新藥研發。他們的盈利模式無非是向醫院提供細胞技術體系來收取服務費和專利費，或是為為患者提供個體化治療，再按一定的比例和醫療機構分享治療費用。國外代表公司有：Juno、Kite、諾華、輝瑞、梯瓦、羅氏等。國內代表公司有：中源協和、西比曼、合一康、博生吉、安科生物、源正細胞等。
國內這幾年的免疫細胞治療發展迅猛，但是技術相對還不成熟，主要產業鏈為上游的細胞存儲以及中游較為粗獷的細胞免疫療法，包括免疫細胞移植的抗癌、保健以及美容業。
2．2 商業模式
用于商品化T細胞癌癥治療的商業模式有異于傳統生物技術公司采用的現貨供應方式。這是由于細胞治療（相對于小分子和單抗治癌藥物）在生產、供應鏈、償付和臨床應用上有獨特的自然屬性，并且這種獨特性對于自體（源于自身的）產品比異體（源于捐贈者的）產品更尤為突出。
以歐洲為例，可分為四種商業模式：
（1） 單一中心共置生產模式
癌癥病人在歐洲單一著名的癌癥中心接受CAR－T細胞治療，相關產品生產廠家就位于附近。這種模式主要優點有：
全方位監控產品的各個方面
簡單供貨鏈／物流
單一生產地中等開銷、較低監管負擔和降低商業復雜度
癌癥中心的聲譽可以用于市場而帶來充盈資本。
主要缺點有：
治療病人數量有限，不易擴大
次最優市場把控
跨境支付問題
不利醫患關系
共置生產單位建立和病人護理的困難。
（2） 星狀模式
一個生產中心對全歐一些著名癌癥中心提供CAR－T細胞治療。這種模式操作的具體方式要看是自體還是異體治療。自體治療以服務為本，病人T細胞在歐洲癌癥中心收集并運到生產廠家。治療用的嵌合抗原受體后的T細胞被運回癌癥中心用于病人注射。異體治療通過現貨供應方式，健康捐贈者提供T細胞產生治療細胞銀行系統，所有的治療細胞都從生產廠供應。然后治療細胞被運到癌癥中心為病人所用。
主要優點：
單一生產地和中等花銷、較低監管負擔和降低商業復雜度
初期可控
生產可擴大
更高的市場把控基于病人在本國治療的優勢。
主要缺點：
供貨鏈困難
源于不同病人的自體治療產品物料的差異
對病人注射治療低監控以及治后護理。
（3） 經銷模式
CAR－T細胞治療被開發商在一個國家而不是歐洲范圍地以單一中心共置生產模式或星狀模式商品化。雖然單一中心共置生產模式可能對供應歐洲范圍有困難，但對供應一國來說是可行的。而后這種治療經銷到其他會員州的癌癥中心和生產廠，在其本國進行商品化。這種模式對于僅能在一個歐洲主要國家對其產品商品化，但又希望進軍他國并維持高水準全面監控的公司，是一種較好的選擇。
主要優點：
通過商品化過程對治療的開發進行監控
較低資金需求（與上一種模式相比）
在低成本下維持質量
下屬經銷商資產去風險化。
主要缺點：
較低經濟收益
需要依靠合適下屬經銷中心的發展
質量監控有限
可防范性的風險。
（4） 傳統醫藥公司模式
一個（或多個）生產廠向遍布全歐的大量醫院提供CAR－T細胞治療。
主要優點：
已被證明可傳遞高額回報
在醫療行業已富盛名。
主要缺點：對大多T細胞治療不適用。
2．3 技術發展
對細胞免疫治療指數成分股企業專利申請情況進行統計，專利數量排名前十的公司依次為：復星醫藥、恒瑞醫藥、華邦健康、開能健康、華海藥業、中源協和、萊美制藥、香雪制藥、泰林生物、新開源。
表 國內專利排名前十細胞免疫治療公司（截至2022年7月12日）
資料來源：資產信息網 千際投行 iFinD
細胞免疫治療技術的持續創新，是推動細胞免疫治療行業發展的核心要素。細胞免疫治療技術的發展，主要體現在以下兩個方面：
（1） PD－1／PD－L1技術
自2018年6月中國腫瘤免疫元年開啟，截至2021年12月12日，在這短短三年半的時間內，NMPA共批準了11款PD－1／PD－L1產品，涉及11個癌種，44個適應癥。預計未來仍會有多款PD－1／PD－L1產品獲批，例如基石、復宏、嘉和等。
我國PD－1／PD－L1小分子抑制劑的研發起步相對較晚，其技術尚處于發展期。PD－1／PD－L1小分子抑制劑的中國化合物專利申請人以國內申請人為主，其中包括多家大專院校與科研院所。近兩年在中國申請化合物專利的PD－1／PD－L1小分子抑制劑的對PD－1／PD－L1的最低IC50大都低于100nM，更有低于10nM甚至1nM者。
（2） CAR－T／TCR－T技術
CAR－T細胞療法無疑是現階段癌癥治療的一大研究熱點，已經在血液系統惡性腫瘤治療中取得巨大進展，然而傳統CAR－T細胞復雜的制備過程以及對于實體腫瘤療效低下等問題嚴重限制了它的臨床應用。為此，研究人員從多方面對其進行了改進，如研發同種異體“現貨”CAR－T細胞產品；改進給藥途徑及給藥劑量，給藥前對患者進行預處理等。
此外，隨著中國公司承擔越來越多的CAR－T細胞臨床試驗，未來幾年，預計中國很可能在免疫細胞治療領域發揮主導作用。CAR－T療法是制藥公司最先進的治療手段，將改變癌癥治療的格局。隨著UCAR－T技術的不斷發展，這項技術將越來越大眾化，成為拯救患者的福音。
TCR－T全名T－cell receptor engineered T－cell，是一種T細胞受體（TCR）嵌合型T細胞技術，也被稱為親和力增強的TCR技術。近幾年，TCR－T技術得到了飛速的發展，并且已有TCR－T產品獲批上市。就在2022年1月25日，FDA批準了Immunocore公司的tebentafusp－tebn （Kimmtrak）上市，這也是全球首款獲批的TCR－T療法。
2．4 政策監管
近年來，免疫細胞治療技術發展的逐漸成熟，與之相呼應的是市場監管、相關政策的不斷完善。細胞免疫治療行業受到衛健委、國家藥監局監管，同時受到NMPA、食品藥品檢定研究院、衛生部等部門監管。
圖 細胞免疫治療相關政策
資料來源：資產信息網 千際投行
第三章 行業估值、定價機制和全球龍頭企業
3．1 行業綜合財務分析和估值方法
圖 指數歷史PE／PB
資料來源：資產信息網 千際投行 iFinD
圖 指數動態PE－Band
資料來源：資產信息網 千際投行 iFinD
圖 指數風險分析
資料來源：資產信息網 千際投行 iFinD
圖 指數盈利預測
資料來源：資產信息網 千際投行 iFinD
細胞免疫治療指數成分股企業估值方法可以選擇市盈率估值法、PEG估值法、市凈率估值法、市現率、P／S市銷率估值法、EV企業價值法、EV／Sales市售率估值法、RNAV重估凈資產估值法、EV／EBITDA估值法、DDM估值法、DCF現金流折現估值法、紅利折現模型、股權自由現金流折現模型、無杠桿自由現金流折現模型、凈資產價值法、經濟增加值折現模型、調整現值法、NAV凈資產價值估值法、賬面價值法、清算價值法、成本重置法、實物期權、LTV／CAC（客戶終身價值／客戶獲得成本）、P／GMV、P／C（customer）、梅特卡夫估值模型、PEV等。
圖 主要上市公司估值對比
資料來源：資產信息網 千際投行 iFinD
3．2 行業發展和驅動因子
需求端：腫瘤患者增多
腫瘤是人類疾病第一大殺手。受不良生活習慣及環境污染影響，我國腫瘤患者增多。數據顯示，2020年，我國腫瘤患者人數共458萬人，其中肺癌、結直腸癌、胃癌人數達82萬人、56萬人、48萬人。觀研報告網發布的資料顯示，我國急性淋巴細胞白血病患者數量由2014年的11600人增長至2018年的12400萬人，預計2023年將達14700人。
據預測，2030年我國癌癥新發病例數將達到50萬人。同時，因癌癥死亡的人數將繼續增加，將造成嚴重的社會負擔，驅動CAR－T、TCR－T等細胞治療產品的發展。雖然目前我國暫無獲批產品，但是伴隨CAR－T和TCR－T等細胞治療技術迭代與產品獲批，未來癌癥患者將擁有更多的癌癥治療選擇，細胞治療產品也將占據腫瘤治療市場的重要份額。
供給端：細胞治療優勢明顯，CAR－T細胞療法主導細胞治療應用
細胞治療具有選擇性高、局部濃度高、可個性化定制三大優勢。截至2021年4月，全球共有2073種細胞治方案用于臨床（研究），較2020年增長38％。目前，CAR－T細胞療法主導細胞治療的應用。
驅動因素
（1）中國細胞免疫儲存行業迅速發展
免疫細胞儲存指利用先進技術，從人體血液中提取一定數量的免疫細胞，在確保免疫細胞的多樣性與高潛能的條件下，將免疫細胞保存在－196°C低溫條件下，使細胞處于休眠狀態，待需要時再進行復蘇和擴增。近年來，免疫細胞存儲行業高速發展，行業市場規模持續擴容。
免疫細胞存儲行業市場規模快速增長推動免疫細胞治療行業發展主要體現在：（1）細胞存儲行業是細胞免疫治療的上游行業，免疫細胞存儲量持續增長為細胞免疫治療的技術研發、藥物研究和臨床試驗提供足量且多樣的試驗原材料，加快細胞免疫治療行業技術發展。（2）免疫細胞的質量決定了免疫細胞療法的效果，因此，通過將儲存的年輕態、功能好的免疫細胞種植到患者體內，結合先進的 CAR－T、TCR－T 等細胞免疫治療技術，可有效殺滅癌細胞，但療效優于利用發病時的免疫細胞進行治療的效果，加速免疫細胞療法的技術突破。
（2）技術發展
PD－1、PD－L1技術和CAR－T、TCR－T技術為細胞免疫治療的核心技術，其發展為細胞免疫治療行業發展提供了技術支持。
（3）政策支持
得益于政府相關政策持續支持，干細胞治療、CAR－T療法及TCR－T療法的臨床研究與成果轉化不斷拓展，我國細胞治療行業大力發展。不同時期的政策側重點也有所不同，主要可分為三個階段：上世紀90年代至2008年，政策開始大力支持細胞治療研究，監管較為寬松；2009年至2012年，細胞治療政策上強調安全，政策導向以穩妥為主；2015年至今，包括干細胞和免疫細胞在內的細胞治療發展總體上進入快車道，政策上大力促進。
3．3 行業風險分析和風險管理
表 常見行業風險因子
資料來源：資產信息網 千際投行
公眾對安全性的擔憂
在臨床試驗中，細胞免疫治療已有多起試驗失敗案例。這些案例引起社會關注，影響政策出臺、項目開展，甚至引發市場反應。
此外，在臨床試驗中出現明顯毒副作用。以 CAR－T療法為例，其最主要的副作用是可以導致細胞因子釋放綜合癥和神經毒性。其中，細胞因子釋放綜合癥的產生是由于免疫細胞和腫瘤細胞在發生作用的過程中，會大量釋放細胞因子，而這些細胞因子又會引起一系列的連鎖反應。比如可以導致過度炎癥反應、毛細血管滲漏和凝血級聯反應等情況，從而導致器官受損和腦腫脹，最終可能會危及病人的生命。
管理管控難度高
細胞免疫治療過程復雜，質量管控環節多。為了保證細胞的活性與對腫瘤細胞的殺傷性，細胞免疫治療全過程均需要在無菌、無毒素、無偶然污染的環境下進行，細胞提取、分離、誘導、擴增和輸回等一系列流程需要在較短時間內完成，對技術人員要求高，對細胞存儲與運輸要求嚴格。
現行質量管理機制多來自企業或機構，缺乏通用新管理標準，由于細胞免疫治療的特殊性，難以適應一般藥物或醫療技術指控標準。研究機構在執行細胞免疫治療過程中，質量控制多參考研究機構內部標準，出于對安全監管與患者權益保障的考慮，亟需普適性的質控標準規范行業發展。
3．4 發展和行情復盤
2022Q2 細胞免疫治療指數下跌
2022年初至今，幾乎所有行業指數都有所下降，激光雷達指數下跌19．98％。但近一個月細胞免疫治療指數收盤價有所回升，上漲了4．75％，高于大多數行業指數。
圖 截至2022年7月12日，細胞免疫治療指數和申萬一級行業指數對比
資料來源：資產信息網 千際投行 iFinD
恒瑞醫藥行情復盤與財務狀況
圖 公司主營構成
資料來源：資產信息網 千際投行 iFinD
圖 PE Bands
資料來源：資產信息網 千際投行 iFinD
圖 階段行情數據統計
資料來源：資產信息網 千際投行 iFinD
圖 大宗交易記錄統計
資料來源：資產信息網 千際投行 iFinD
圖 融資數據統計
資料來源：資產信息網 千際投行 iFinD
圖 融券數據統計
資料來源：資產信息網 千際投行 iFinD
3．5 中國企業重要參與者
中國主要企業有恒瑞醫藥［600276．SH］、復星醫藥［600196．SH］、華邦健康［002004．SZ］、圣濟堂［600227．SH］、安科生物［300009．SZ］等。
（1） 恒瑞醫藥［600276．SH］：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司主營業務涉及藥品研發、生產和銷售，主要產品是艾瑞昔布片、甲磺酸阿帕替尼片、硫培非格司亭注射液、馬來酸吡咯替尼片、注射用卡瑞利珠單抗、注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖、氟唑帕利膠囊、海曲泊帕乙醇胺片、碘克沙醇注射液、酒石酸布托啡諾注射液、托伐普坦片、多西他賽注射液、厄貝沙坦片、注射用順苯磺酸阿曲庫銨。
（2） 復星醫藥［600196．SH］：上海復星醫藥（集團）股份有限公司主營業務是制藥、醫療器械與醫學診斷、醫療健康服務。主要產品為心血管系統疾病治療領域核心產品、中樞神經系統疾病治療領域核心產品、血液系統疾病治療領域核心產品、代謝及消化系統疾病治療領域核心產品、抗感染疾病治療領域核心產品、抗腫瘤治療領域核心產品、原料藥和中間體核心產品。
（3） 華邦健康［002004．SZ］：華邦生命健康股份有限公司的主營業務為醫藥及農化、新材料產品的研發、生產、銷售，醫療服務、旅游投資及運營業務。公司的主要產品樂夫松、必亮、為豆、維夫欣、力克肺疾、明希欣、速瑞、斯瑞、常羅定、瑞婷、開順、必與、漢非、海格力、乙氧氟草醚、硝磺草酮、嘧菌酯、噻嗪酮、氟苯等。
3．6 全球重要競爭者
全球非中國企業有Inovio制藥［INO－1．A］、Five Prime［FPRX．O］、默克［MRK．N］、輝瑞［PFE．N］、安進［AMGN．O］等。
（1） Inovio制藥［INO－1．A］：Inovio Pharmaceuticals， Inc．最初成立于1983年6月29日，按照加利福尼亞州法律以生物科技實驗公司之名注冊。公司參與新一代疫苗（稱為合成疫苗）的研發，該疫苗主要針對癌癥和傳染病。公司的SynCon技術使“宇宙號”疫苗能夠提供對抗現有的或變化的病原體菌株的交叉防護，如流感病毒和HIV病毒。
（2） Five Prime［FPRX．O］：Five Prime Therapeutics， Inc．于2001年12月根據特拉華州法律注冊成立，是一家臨床階段的生物技術公司，致力于發現和開發新的蛋白質療法。蛋白質治療劑是阻斷疾病過程中細胞外蛋白質或蛋白質片段產生抗體或藥物，包括癌癥和炎癥性疾病。該公司沒有批準用于商業銷售的產品，到目前為止并沒從產品銷售中獲取任何收入。
（3） 默克［MRK．N］：默克制藥公司于1970年在新澤西州注冊成立。公司是一家全球性的醫療保健公司，通過其處方藥、疫苗、生物療法和動物保健品提供創新的健康解決方案。公司的運營主要以產品為基礎進行管理，包括四個運營部門，即制藥、動物健康、醫療保健服務和聯盟部門。
第四章 未來展望
商業化程度加速
CAR－T療法仍是細胞免疫治療領域熱點，企業紛紛加速布局。紐約癌癥研究所（Cancer Research Institute， CRI）統計數據顯示，截至 2019 年3月，全球細胞免疫療法研究中，CAR－T 療法達到 568 個，占比 56．2％。國際生物巨頭加緊布局CAR－T相關領域研究，如諾華、Juno、Kite、Cellectis．、Celgene 、Amgen等，其中諾華、Juno、Kite在相關領域沉淀較久，研究進展較快。中國正處于CAR－T技術快速發展階段，有南京傳奇、復星凱特、藥明巨諾等一批具有研發實力與資金實力的企業開展細胞免疫療法研究，布局中國腫瘤免疫治療領域。
中國企業優勢凸顯
CAR－T聯合治療未來可期，本土CAR－T未來的發展包括：產品以BCMA靶點和CD19為主，并通過靶點組合、工藝改進形成差異化競爭；在保證更佳療效和安全性的基礎上，本土企業可能具備明顯的成本優勢。未來中國的本土產品也將具有很好的發展潛力。
Cover Photo by Annie Spratt on Unsplash
END
原文標題 : 2022年細胞免疫治療行業研究報告
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